Medicamentos para el tratamiento de la disfunción eréctil

SILDENAFIL

Acción terapéutica: es una droga destinada a la terapéutica oral de la disfunción eréctil. Incrementa la respuesta eréctil del pene al estímulo sexual.

Propiedades:
Acción farmacológica: la erección del pene se produce como resultado del flujo de sangre a los cuerpos cavernosos. Este flujo de sangre es la consecuencia de la relajación del músculo liso de los cuerpos cavernosos, producida por el aumento de guanosin monofosfato cíclico (GMPc) inducido a su vez por la liberación de óxido nítrico (NO), activador de la enzima guanilato ciclasa, durante la estimulación sexual.

El sildenafil es un inhibidor potente y específico de la fosfodiesterasa 5 (FD5), enzima responsable de la degradación del GMPc en los cuerpos cavernosos. De esta manera el sildenafil aumenta los efectos de NO y favorece la erección y su mantenimiento en el tiempo.

El sildenafil no actúa en ausencia de estimulación sexual.

El sildenafil se caracteriza por su elevada especificidad por la FD5, presentando efectos débiles (80 a 4.000 veces menores) sobre otras FD conocidas (FD1, FD2, FD3, FD4), siendo la única excepción la FD6. Farmacocinética: el sildenafil es rápidamente absorbido después de la administración oral en ayunas; las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan alrededor de 1 hora después de la administración (30 a 120 minutos). Los alimentos grasos retrasan la absorción. La biodisponibilidad absoluta es de alrededor del 40%. El volumen de distribución es de 105 l. Tanto el sildenafil como su metabolito principal N-desmetil circulan casi completamente (96%) unidos a las proteínas plasmáticas.

El sildenafil es eliminado principalmente por metabolismo hepático (en particular, por la isoenzima 3A4 del citocromo P450 y, secundariamente, por la isoenzima 2C9) y es convertido en un metabolito activo, al que se considera responsable de alrededor del 20% de los efectos farmacológicos. La vida media terminal del sildenafil y de su metabolito principal es de alrededor de 4 horas. La excreción se produce principalmente a través de las heces (80% de la dosis administrada), bajo la forma de metabolitos, y en menor proporción (13%) por medio de la orina. En los pacientes de 65 años o mayores se observó una disminución del clearance de sildenafil y concentraciones plasmáticas más elevadas que en los individuos más jóvenes. En individuos con insuficiencia renal leve a moderada no se observó alteración de la farmacocinética del sildenafil, luego de la administración de una dosis oral única de 50 mg. En individuos con insuficiencia renal severa (clearance de creatinina < 30 ml/minuto) se informó una disminución del clearance de sildenafil y la duplicación de la AUC y de la concentración plasmática máxima (Cmáx). También se informó disminución del clearance de sildenafil, aumento de la AUC (84%) y de la Cmáx (47%) en individuos con cirrosis hepática.

Posología: debe administrarse exclusivamente cuando resulte necesario. La dosis recomendada es de 50 mg, tomados aproximadamente 1 hora antes de la actividad sexual. Sin embargo, esta droga puede ser tomada en cualquier momento desde las 4 horas hasta ½ hora antes de la actividad sexual. Teniendo en cuenta la eficacia y la tolerabilidad, la dosis puede ser aumentada hasta la dosis máxima recomendada de 100 mg o disminuida a 25 mg. No debe administrarse más de 1 vez por día. En los siguientes casos se recomienda una dosis inicial de 25 mg: edad mayor de 65 años, insuficiencia hepática, insuficiencia renal severa, tratamiento concomitante con medicamentos inhibidores potentes del citocromo P450 3A4 (eritromicina, ketoconazol, itraconazol).

Está contraindicado en pacientes en tratamiento con nitratos u otros medicamentos donantes de óxido nítrico.

Efectos colaterales: las reacciones adversas observadas con la administración de sildenafil son generalmente transitorias y de naturaleza leve a moderada.

Las reacciones adversas observadas en los estudios clínicos -con mayor frecuencia con sildenafil que con placebo- en 2% o más de los pacientes, fueron: cefalea, rubor facial, dispepsia, congestión nasal, infección urinaria, visión anormal, diarrea, vértigo y rash. Sildenafil inhibe la FD6, una enzima localizada en la retina. Aunque sobre esta última el sildenafil ejerce un efecto inhibidor 10 veces menor que sobre la FD5, esta baja selectividad explica los trastornos relacionados con la visión de colores informados cuando se emplean las dosis más altas o cuando se alcanzan concentraciones plasmáticas elevadas. La visión anormal fue generalmente leve y transitoria; consistió predominantemente en tinción de color (azul/verde), pero también en sensibilidad aumentada a la luz o visión borrosa.

Otras reacciones adversas ocurrieron con una incidencia > 2%, pero fueron igualmente comunes con el placebo: infección del tracto respiratorio, dolor lumbar, síndrome gripal y artralgia. La dispepsia y la visión anormal fueron más comunes con 100 mg que con dosis menores. Con dosis superiores al rango de dosis recomendadas, los eventos adversos fueron de naturaleza similar pero comunicados con mayor frecuencia. No se informaron casos de priapismo.

Las siguientes reacciones adversas ocurrieron en menos del 2% de los pacientes en los estudios clínicos controlados, siendo incierta la relación causal con el sildenafil:

Contraindicaciones: debido a los efectos del sildenafil sobre la vía del óxido nítrico/GMPc y a que el sildenafil ha mostrado potenciar los efectos hipotensores de los nitratos, esta droga está contraindicada en pacientes en tratamiento con nitratos orgánicos en cualquier forma (incluso nitroprusiato).

Advertencias: el diagnóstico de la disfunción eréctil, la identificación de sus posibles causas subyacentes y la determinación de su tratamiento adecuado implican la realización de una historia clínica y un examen físico completos.

El médico debe considerar el estado cardiovascular de sus pacientes antes de iniciar cualquier tratamiento para la disfunción eréctil, pues existe un grado de riesgo cardíaco asociado con la actividad sexual. Como sucede con todos los medicamentos destinados al tratamiento de la disfunción eréctil, se recomienda administrarlo con precaución a pacientes con deformaciones anatómicas del pene (angulación, fibrosis cavernosa o enfermedad de Peyronie) y a aquellos que presentan condiciones que pueden predisponer al priapismo (anemia microdrepanocítica, mieloma múltiple o leucemia).

No se han estudiado la seguridad y la eficacia de la asociación de sildenafil con otros tratamientos de la disfunción eréctil. Por lo tanto, el uso de dichas asociaciones no está recomendado.

El sildenafil no tiene efecto sobre el tiempo de sangría cuando se lo toma solo o con aspirina. Ciertos estudios in vitro indican que el sildenafil potencia el efecto antiagregante plaquetario del nitroprusiato de sodio (un donante de óxido nítrico). No existe información sobre la seguridad de la administración de sildenafil a pacientes con trastornos hemorrágicos o úlcera péptica activa.

El médico debe considerar la conveniencia del asesoramiento de los pacientes sobre protección contra las enfermedades de transmisión sexual, incluyendo el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV).

Interacciones medicamentosas: el metabolismo del sildenafil es mediado principalmente por el citocromo P450 (CYP) isoformas 3A4 (vía principal) y 2C9 (vía menor). Por lo tanto, los inhibidores de estas isoenzimas pueden reducir el clearance de sildenafil.

La cimetidina, un inhibidor no específico del CYP, causó un aumento de las concentraciones plasmáticas de sildenafil.

La eritromicina, un inhibidor específico del CYP3A4, produjo aumento pronunciado de la AUC del sildenafil. Se sospecha que los inhibidores más potentes del CYP3A4, como el ketoconazol, el itraconazol y el mibefradil, puedan ejercer efectos todavía mayores. Se recomienda administrar esta droga con precaución y comenzar el tratamiento con las dosis menores (25 mg) en pacientes que se encuentren en tratamiento con estas drogas.

Es posible que la administración de inductores del CYP3A4, como la rifampicina, disminuyan las concentraciones plasmáticas de sildenafil.

Los antiácidos (hidróxido de magnesio/hidróxido de aluminio) no afectaron la biodisponibilidad del sildenafil.

Los datos farmacocinéticos obtenidos a partir de los estudios clínicos no mostraron efectos de los inhibidores del CYP2C9 (tobutamida, warfarina), de los inhibidores del CYP2D6 (inhibidores de la recaptación de serotonina, antidepresivos tricíclicos), de las tiazidas y diuréticos relacionados, de los inhibidores de la ECA y de los bloqueantes de los canales del calcio, sobre la farmacocinética de sildenafil.

Los diuréticos del asa y ahorradores de potasio y los beta-bloqueantes no específicos aumentan la AUC del metabolito activo N-desmetil sildenafil; sin embargo se considera que este efecto no tendría consecuencias clínicas significativas.

El sildenafil es un inhibidor débil de las isoformas 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, y 3A4 del citocromo P450 (C150 < 150 µM). Dadas las concentraciones plasmáticas máximas de sildenafil (aproximadamente 1 µM) obtenidas después de las dosis recomendadas, es improbable que esta droga pueda alterar el clearance de los sustratos de estas isoenzimas.

No se observaron interacciones significativas con tolbutamida o warfarina; ambas sustancias son metabolizadas por el CYP2C9.

El sildenafil no potenció el aumento del tiempo de sangría causado por la Aspirina, ni el efecto hipotensor del alcohol. Tampoco se observaron interacciones significativas con la administración concomitante de sildenafil con amlodipina, ni diferencias en el perfil de efectos secundarios en los pacientes en tratamiento con otros antihipertensivos.

Sobredosificación: en los estudios en voluntarios sanos con dosis únicas de hasta 800 mg, las reacciones adversas fueron similares a las observadas con dosis menores pero con una incidencia mayor. Luego de la cuidadosa evaluación clínica del paciente, de la valoración del tiempo transcurrido desde la ingesta o administración, de la cantidad de tóxicos ingeridos y descartando la contraindicación de ciertos procedimientos, el profesional decidirá la realización o no del tratamiento general de rescate: lavado gástrico, administración de carbón activado, control clínico y tratamiento de soporte. La hemodiálisis carecería de valor porque el sildenafil y su metabolito activo se encuentran unidos a las proteínas plasmáticas.

Productos comercializados en la Argentina con Sildenafil

TADALAFILO

Pertenece a un grupo de medicamentos denominados inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5).

La diferencia con sildenafil es que el tadafilo ha probado ser efectivo desde los 30 minutos hasta 36 horas luego de su administración y puede tomarse aunque se hayan tomado alimentos o bebidas alcohólicas.

Cuando la estimulación sexual produce la liberación local de óxido nítrico, la inhibición de la PDE5 por tadalafilo ocasiona un aumento de los niveles de GMPc en los cuerpos cavernosos. El resultado es una relajación del músculo liso, permitiendo la afluencia de sangre a los tejidos del pene, produciendo por tanto una erección. Tadalafilo no produce efectos en ausencia de estimulación sexual. Los estudios in vitro han mostrado que tadalafilo es un inhibidor selectivo de la PDE5. La PDE5 es un enzima que se encuentra en el músculo liso de los cuerpos cavernosos del pene, en el músculo liso vascular y de las vísceras, en el músculo esquelético, plaquetas, riñón, pulmón y cerebelo. El efecto de tadalafilo sobre la PDE5 es más selectivo que sobre otras fosfodiesterasas. La selectividad de tadalafilo para la PDE5 es más de 10.000 veces mayor que para la PDE1, la PDE2, y la PDE4, enzimas que se encuentran en el corazón, cerebro, vasos sanguíneos, hígado y otros órganos. La selectividad de tadalafilo es más de 10.000 veces mayor para la PDE5 que para la PDE3, un enzima que se encuentra en el corazón y vasos sanguíneos. Esta selectividad para la PDE5 sobre la PDE3 es importante porque la PDE3 es una enzima implicada en la contractilidad cardíaca. Además, tadalafilo es aproximadamente 700 veces más selectivo para la PDE5 que para la PDE6, una enzima que se encuentra en la retina y es responsable de la fototransducción. También tadalafilo es más de 10.000 veces más selectivo para la PDE5 que para la PDE7, PDE8, PDE9 y PDE10.

Productos comercializados en la Argentina con Tadalafilo