Propiedades: La fluoxetina es un potente y selectivo inhibidor de la captación de serotonina (5-HT) en las neuronas del sistema nervioso central (SNC). Se considera que las acciones antidepresiva, antiobsesiva-compulsiva y antibulímica están vinculadas a dicho mecanismo de acción. Los estudios en el hombre con dosis clínicamente relevantes han demostrado que la fluoxetina bloquea la captación de serotonina también en las plaquetas humanas. Los estudios en animales sugieren que la fluoxetina es un inhibidor más potente de la captación de serotonina que de norepinefrina. Se considera que los efectos anticolinérgicos, sedantes y cardiovasculares de los antidepresivos tricíclicos clásicos se asocian con el antagonismo de receptores muscarínicos, histaminérgicos y α1 adrenérgicos. La fluoxetina se une in vitro a éstos y otros receptores de membrana del tejido cerebral con menor potencia que la de los fármacos tricíclicos. Farmacocinética: La fluoxetina por v.o. es bien absorbida y la comida no afecta la biodisponibilidad sistémica aunque puede demorar su absorción en forma no importante. De esta manera, la fluoxetina puede ser administrada con o sin alimento. Después de una dosis oral simple de 40 mg, se observan concentraciones plasmáticas pico de fluoxetina de 15 a 55 ng/ml, después de 6 a 8 horas. Se une a las proteínas plasmáticas en forma marcada (94.5%), principalmente a la albúmina y α1 glucoproteína, lo que puede generar interacciones de importancia (ver Precauciones). La fluoxetina es una mezcla racémica (50/50) de R-fluoxetina y S-fluoxetina. En modelos animales ambos isómeros son específicos y potentes inhibidores de la captación de serotonina con actividades farmacológicas equivalentes. El isómero S es eliminado más lentamente y es predominante en el plasma en el estado estable. La fluoxetina es metabolizada en el hígado (desmetilación) dando lugar a la aparición de un metabolito activo, la norfluoxetina, y otros metabolitos no identificados. En este proceso está involucrada la isoenzima P450IID6 del citocromo P450 y el tratamiento concomitante con medicamentos que son metabolizados por este sistema enzimático puede generar interacciones (ver Precauciones). Alrededor del 7% de la población presenta actividad reducida del citado camino metabólico. Tales individuos son denominados "metabolizadores pobres" de ciertas drogas como debrisoquina, dextrometorfano y antidepresivos tricíclicos. La vida media de eliminación de la fluoxetina es de 1 a 3 días después de la administración aguda y de 4 a 6 días después de la administración crónica. La vida media de la norfluoxetina es de 4 a 16 días después de la administración aguda y crónica, lo que lleva a una acumulación significativa con el uso crónico, aún cuando se emplean dosis fijas. Después de 30 días de administrar una dosis de 40 mg/día, las concentraciones plasmáticas de fluoxetina son de 91 a 302 ng/ml y las de norfluoxetina de 72 a 258 ng/ml. Las concentraciones plasmáticas fueron más altas que las previstas por los estudios con una dosis única debido a que el metabolismo de este fármaco no es proporcional a la dosis. Las largas vidas medias de eliminación de la fluoxetina y de su metabolito hacen que persista sustancia activa en el organismo durante semanas, aun cuando la dosis sea suspendida. Este hecho debe tenerse en cuenta cuando se interrumpe el tratamiento y se prescriben medicamentos que pueden interactuar con la fluoxetina o norfluoxetina. Como puede preverse a partir de su sitio primario de metabolismo, el deterioro hepático puede afectar la eliminación de fluoxetina. La vida media de eliminación de la fluoxetina en un estudio con pacientes cirróticos se prolongó a una media de 7.6 días comparada con el rango de 2 a 3 días observado en individuos sin enfermedad hepática, en tanto la eliminación de la norfluoxetina también se retrasó con una duración media de 12 días en los pacientes cirróticos. Esto sugiere que el uso de fluoxetina en pacientes con enfermedad hepática debe ser realizado con precaución. La eliminación es predominantemente renal (80% excretado en orina) y en menor proporción biliar (aproximadamente 15% en heces). El uso de diálisis no es efectivo debido a la alta unión proteica de la droga. El efecto de la edad sobre el metabolismo de la fluoxetina ha sido investigado en 260 individuos mayores de 60 años que recibieron 20 mg de fluoxetina durante 6 semanas. No se observaron patrones de eventos adversos inusuales relacionados con la edad en dichos pacientes añosos.
Posología:Depresión: Se sugiere comenzar con una dosis inicial de 20 mg/día (v.o.), por la mañana. Luego de varias semanas de tratamiento (ya que al igual que con otros antidepresivos pueden necesitarse 4 semanas o más para que se alcance el efecto terapéutico) si no se observa mejoría clínica se puede considerar un aumento de la dosis, realizándola de a 20 mg, con intervalos semanales. Las dosis de más de 20 mg por día deben repartirse en 2 tomas y no deben excederse los 80 mg por día. Trastorno obsesivo-compulsivo: Se sugiere una dosis inicial de 20 mg/día, por la mañana. Si no se observa mejoría clínica después de algunas semanas, se puede considerar un aumento de la dosis, realizándola de a 20 mg, con intervalos semanales. La dosis sugerida es de 20 a 60 mg por día. Bulimia nerviosa: En los estudios clínicos realizados, la efectividad de la fluoxetina en el tratamiento de la bulimia nerviosa, versus placebo sólo se observó con una dosis de 60 mg. En consecuencia, la dosis recomendada es 60 mg/día administrados por la mañana. Aunque la eficacia de la fluoxetina después de 16 semanas de tratamiento no ha sido documentada en estudios controlados, algunos pacientes han continuado en tratamiento por hasta 6 meses adicionales sin merma del beneficio. No obstante, los pacientes deben ser evaluados periódicamente a fin de determinar la necesidad de continuar el tratamiento. Posologías especiales: En pacientes geriátricos se debe considerar una dosis inicial más baja, de 10 mg por día, y no se debería exceder los 60 mg por día. Asimismo, se debe considerar una dosis más baja en pacientes con enfermedades concurrentes o polimedicados. En pacientes con deterioro hepático debe utilizarse una dosis más baja. No son necesarios en general ajustes de la dosis en pacientes con daño renal. Sin embargo, en pacientes con daño renal la fluoxetina se suministrará con precaución y empleando dosis mínimas. Cambio a otros antidepresivos: La dosis de un antidepresivo tricíclico puede necesitar ser disminuida cuando se administra conjuntamente con fluoxetina o cuando ésta ha sido discontinuada recientemente. Se requiere un período de al menos 14 días entre la discontinuación de un inhibidor de la monoamino oxidasa (IMAO) y el comienzo de la terapia con fluoxetina. Por otro lado, se requieren al menos 5 semanas después de la interrupción de la fluoxetina para comenzar con un IMAO. Los comprimidos son ranurados para facilitar la dosificación y su toma es indistinta antes o después de la ingestión de alimentos.
Efectos Colaterales: Se administró fluoxetina a más de 10.000 pacientes en los estudios clínicos realizados en EE.UU. A continuación se muestra una lista con los eventos adversos informados por los pacientes que recibieron fluoxetina en dichos estudios clínicos. Los eventos están clasificados según los sistemas orgánicos utilizando las siguientes definiciones: eventos adversos frecuentes, son aquellos que ocurren 1 o más veces en al menos 1/100 pacientes; eventos adversos infrecuentes son aquellos que ocurren en 1/100 a 1/1000 pacientes; eventos raros son los que se presentan en menos de 1/1000 pacientes. Cuerpo en su conjunto:Frecuentes: escalofríos. Infrecuentes: escalofríos y fiebre; edema facial, sobredosis intencional, malestar, dolor pelviano, intento de suicidio. Raros: síndrome abdominal agudo, hipotermia, injuria intencional, síndrome neuroléptico maligno, reacción por fotosensibilidad. Aparato cardiovascular:Frecuentes: hemorragia, hipertensión. Infrecuentes: angina pectoris, arritmia, insuficiencia cardíaca congestiva, hipotensión, migraña, infarto de miocardio, hipotensión postural, síncope, taquicardia, cefalea vascular. Raros: fibrilación auricular, bradicardia, embolia cerebral, isquemia cerebral, accidente cerebrovascular, extrasístoles, paro cardíaco, bloqueo cardíaco, palidez, trastorno vascular periférico, flebitis, shock, tromboflebitis, trombosis, vasoespasmo, arritmia ventricular, extrasístoles ventriculares, fibrilación ventricular. Aparato digestivo:Frecuentes: aumento del apetito, náuseas y vómitos. Infrecuentes: estomatitis, colelitiasis, colitis, disfagia, eructos, esofagitis, gastritis, gastroenteritis, glositis, hemorragia, hiperclorhidria, salivación aumentada, pruebas de función hepáticas anormales, melena, ulceración oral, náuseas/vómitos/diarrea, úlcera gástrica, sed. Raros: dolor biliar, diarrea sanguinolenta, colecistitis, úlcera duodenal, enteritis, úlcera esofágica, incontinencia fecal, hemorragia gastrointestinal, hematemesis, hemorragia colónica, hepatitis, obstrucción intestinal, hígado graso, pancreatitis, hemorragia digestiva, agrandamiento de glándulas salivales, edema de lengua. Sistema endocrino:Infrecuentes: hipotiroidismo. Raros: acidosis diabética, diabetes mellitus. Sistema hemático y linfático:Infrecuentes: anemia, equimosis. Raros: discrasia sanguínea, anemia hipocrómica, leucopenia, linfedema, linfocitosis, petequias, púrpura, trombocitopenia. Metabólicos y nutricionales:Frecuentes: aumento de peso. Infrecuentes: deshidratación, edema generalizado, gota, hipercolesterolemia, hiperlipemia, hipokalemia, edema periférico. Raros: intolerancia al alcohol, aumento de fosfatasa alcalina, urea aumentada, CPK aumentada, hiperkalemia, hiperuricemia, hipocalcemia, anemia por déficit de hierro, TGP aumentada. Sistema musculoesquelético:Infrecuentes: artritis, dolor óseo, bursitis, calambres de piernas, tenosinovitis. Raros: artrosis, condrodistrofia, miastenia, miopatía, miositis, osteomielitis, osteoporosis, artritis reumatoidea. Sistema nervioso:Frecuentes: agitación, amnesia, confusión, labilidad emocional, trastorno del sueño. Infrecuentes: marcha anormal, síndrome cerebral agudo, acatisia, apatía, ataxia, depresión o estimulación del SNC, despersonalización, euforia, alucinaciones, hostilidad, hiperquinesia, hipertonía, hipoestesia, incoordinación, aumento de la líbido, mioclonías, neuralgia, neuropatía, neurosis, reacción paranoide, trastorno de personalidad, psicosis, vértigo. Raros: electroencefalograma anormal, reacción antisocial, parestesias, disartria, distonía, síndrome extrapiramidal, hiperestesia, neuritis, parálisis, reflejos disminuidos o aumentados, estupor. Aparato respiratorio:Infrecuentes: asma, epistaxis, hiperventilación. Raros: apnea, atelectasia, enfisema, hemoptisis, hipoventilación, hipoxia, edema de laringe, neumotórax, estridor. Piel y anexos:Infrecuentes: acné, alopecia, dermatitis de contacto, eczema, rash, úlceras cutáneas. Raros: forunculosis, herpes zóster, hirsutismo, petequias, psoriasis, rash purpúrico, seborrea. Órganos de los sentidos:Frecuentes: dolor de oído, trastorno del gusto, tinnitus. Infrecuentes: conjuntivitis, sequedad de ojos, midriasis, fotofobia. Raros: breflaritis, sordera, diplopía, exoftalmia, hemorragia ocular, glaucoma, hiperacusia, iritis, parosmia, escleritis, estrabismo, alteración del campo visual. Aparato urogenital:Frecuentes: aumento de la frecuencia urinaria. Infrecuentes: aborto, albuminuria, amenorrea, anorgasmia, agrandamiento mamario, dolor mamario, cistitis, disuria, mama fibroquística, hematuria, leucorrea, menorragia, metrorragia, nocturia, poliuria, incontinencia urinaria, retención urinaria, urgencia urinaria, hemorragia vaginal. Raros: congestión mamaria, glucosuria, hipomenorrea, dolor renal, oliguria, hemorragia uterina. Se ha descrito disfunción sexual por la administración de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (IRSS). Abuso y dependencia:Dependencia física y psicológica: No se ha estudiado de manera sistemática, ni en animales ni en humanos, el potencial de abuso, tolerancia, o dependencia física del clorhidrato de fluoxetina. La experiencia clínica previa a la comercialización de clorhidrato de fluoxetina no reveló ninguna tendencia al síndrome de abstinencia o a conductas de búsqueda de la droga por parte del paciente; estas observaciones no fueron sistemáticas y por lo tanto no es posible predecir sobre la base de esta experiencia limitada si una droga activa a nivel del SNC va a ser utilizada en abuso o con propósitos distintos a los prescritos. En consecuencia los médicos deben prestar particular atención a aquellos pacientes con historia de abuso de drogas en búsqueda de signos de abuso o uso indebido del clorhidrato de fluoxetina (por ej., desarrollo de tolerancia, aumento de la dosis, o conducta tendiente a obtener más medicación).
Contraindicaciones: Equilibrane está contraindicado en pacientes con antecedentes conocidos de hipersensibilidad a alguno de los componentes de la fórmula. Inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO): Hay descripciones de reacciones serias, a veces fatales (incluyendo hipertermia, rigidez, mioclonías, inestabilidad autonómica con posibles fluctuaciones rápidas de signos vitales y cambios del estado mental con agitación extrema y eventual progresión a delirio y coma) en pacientes que recibieron fluoxetina en combinación con un IMAO. No se debe usar en forma concomitante con inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO) o si se suspende la fluoxetina se deberá esperar 5 semanas (o más tiempo si la administración ha sido prolongada y/o con dosis altas) para poder iniciar el tratamiento con un IMAO. Si se estaba administrando un IMAO se debe esperar al menos 14 días para comenzar a usar fluoxetina. Tioridazina: Está contraindicada la administración concomitante en pacientes que reciben fluoxetina o luego de 5 semanas de la discontinuación de fluoxetina.
Advertencias: Como cualquier droga psicoactiva, la fluoxetina puede afectar el juicio, el pensamiento o la habilidad motriz y en consecuencia se debe recomendar cautela a pacientes que conduzcan vehículos, manejen maquinarias peligrosas o realicen tareas que requieran alerta. El uso concomitante con un IMAO o la utilización de los mismos luego de un tiempo insuficiente desde la interrupción del tratamiento con fluoxetina (o a la inversa, la suspensión del IMAO y el comienzo del tratamiento con fluoxetina dentro de un tiempo insuficiente) puede dar lugar a una reacción potencialmente letal (ver Contraindicaciones y Precauciones). Se ha descrito una interacción potencial con tioridazina en pacientes tratados con fluoxetina. Si aparecieran erupción o urticaria deberá discontinuarse el tratamiento con fluoxetina (puede ser necesario el tratamiento con antihistamínicos y/o corticosteroides). Los hallazgos clínicos descriptos en asociación con un rash pueden incluir fiebre, leucocitosis, artralgias, edema, síndrome del túnel carpiano, distrés respiratorio, linfadenopatía, proteinuria y elevación leve de las transaminasas. También se han descrito eventos sistémicos, posiblemente relacionados con vasculitis, desarrollándose en pacientes con rash. Aunque estos eventos son raros, ellos pueden ser muy serios, involucrando al pulmón, riñón o hígado. Se han descrito eventos anafilácticos, incluyendo broncoespasmo, angioedema y urticaria sola y en combinación. Eventos pulmonares, incluyendo procesos inflamatorios con variaciones histopatológicas y/o fibrosis son muy raros. Cuando aparece un rash u otro posible fenómeno alérgico sin una etiología clara, Equilibrane debe ser discontinuado.
Precauciones:Generales:Ansiedad e insomnio: Se ha informado que el 12 a 16% de los pacientes tratados con fluoxetina por depresión presentaron ansiedad, nerviosismo o insomnio; el 28% de los pacientes tratados por trastorno obsesivo-compulsivo presentó insomnio y el 14% manifestó ansiedad; el 33% de los pacientes tratados por bulimia nerviosa presentó insomnio con una dosis de 60 mg, en tanto el 15% y el 11% presentaron ansiedad y nerviosismo, respectivamente, con dicha dosis diaria. Alteración del apetito y del peso: El tratamiento con fluoxetina puede determinar una pérdida de peso significativa, especialmente en pacientes deprimidos o bulímicos de peso bajo. El 11% de los pacientes tratados por depresión presentó anorexia y el 1.4% pérdida de peso; el 17% de los pacientes tratados por trastorno obsesivo-compulsivo presentó anorexia; el 8% de los pacientes tratados por bulimia nerviosa, con 60 mg de fluoxetina, refirió anorexia. Activación de manía/hipomanía: Se ha informado manía o hipomanía en el 0.1% de los pacientes tratados por depresión, en el 0.8% de los pacientes tratados por trastorno obsesivo-compulsivo, y en ningún paciente tratado por bulimia nerviosa. Convulsiones: Se presentaron convulsiones en el 0.1 % de los pacientes tratados con fluoxetina en estudios clínicos que incluyeron más de 10.000 pacientes. El porcentaje parece ser similar al de otros antidepresivos en uso. Suicidio: La posibilidad de un intento de suicidio es inherente a la depresión y puede persistir hasta que se presente una remisión significativa. Se debe hacer una supervisión estrecha en los pacientes de alto riesgo que inician la terapia con esta droga. Larga vida media de eliminación de la fluoxetina y sus metabolitos: Debido a las prolongadas vidas medias de eliminación de la droga madre y su principal metabolito activo, los cambios en la dosis no se verán reflejados en el plasma por varias semanas, afectando tanto la titulación hacia la dosis final como la interrupción del tratamiento. Uso en pacientes geriátricos o con enfermedades concomitantes: Administrar con precaución en pacientes ancianos o con insuficiencia hepática y/o renal (debe disminuirse la dosis y/o la frecuencia de administración). Administrar con precaución en pacientes diabéticos (el control de la glucemia puede alterarse y puede ser necesario ajustar la dosis de insulina y/o hipoglucemiantes orales al instituir o suspender el tratamiento con fluoxetina). Embarazo, lactancia: Este medicamento no debe ser administrado a pacientes embarazadas o que estén amamantando. Uso pediátrico: No se debe administrar fluoxetina en pacientes menores de 18 años.
Interacciones Medicamentosas: La fluoxetina puede potenciar el efecto de analgésicos, alcohol o depresores del sistema nervioso central. Medicamentos metabolizados por el P450IID6: Aproximadamente el 7% de la población normal presenta un defecto genético que conduce a niveles reducidos de actividad de la isoenzima P450IID6 del citocromo P450. Dichos individuos son conocidos como "metabolizadores pobres" de drogas como la debrisoquina, el dextrometorfano y los antidepresivos tricíclicos. Muchos fármacos, como la mayoría de los antidepresivos incluyendo la fluoxetina y otros inhibidores selectivos de la captación de serotonina, son metabolizados por esta enzima. Se debe tener precaución con aquellos fármacos que tienen un índice terapéutico estrecho (por ejemplo: flecainida, encainida, vinblastina, carbamazepina y los antidepresivos tricíclicos); deben iniciarse en su uso en el límite inferior del rango de dosificación si el paciente está tomando fluoxetina o si la ha estado tomando durante las 5 semanas anteriores. Si a la inversa, el paciente está recibiendo uno de estos medicamentos e inicia el tratamiento con fluoxetina posiblemente se necesite la reducción de la dosis del medicamento original (en algunos casos hasta el 50%). Drogas metabolizadas por el citocromo P450IIIA4: No se han observado in vivo aumentos en las concentraciones plasmáticas de terfenadina con la coadministración de fluoxetina con dosis únicas de terfenadina. Estudios in vitro han mostrado que el ketoconazol es al menos 100 veces más potente que la fluoxetina o norfluoxetina como inhibidor del metabolismo de diversos sustratos para esta enzima, incluyendo el astemizol, cisapride y midazolam. Fármacos activos sobre el SNC: El riesgo de administrar fluoxetina en combinación con otras drogas activas sobre el SNC no ha sido evaluado en forma sistemática. Se recomienda precaución con la administración concomitante de fluoxetina y dichas drogas. Anticonvulsivantes: Los pacientes con dosis estables de fenitoína y carbamazepina han desarrollado concentraciones plasmáticas elevadas del anticonvulsivante y toxicidad clínica luego de iniciar tratamiento concomitante con fluoxetina. Antipsicóticos: Los datos clínicos sugieren una posible interacción entre inhibidores específicos de la recaptación de serotonina (IRSS) y antipsicóticos. Se ha observado elevación de los niveles sanguíneos de haloperidol y clozapina en pacientes que recibían fluoxetina en forma concomitante. Benzodiazepinas: En algunos pacientes el diazepam administrado concomitantemente con fluoxetina puede ver incrementada su vida media. La coadministración de alprazolam y fluoxetina ha resultado en concentraciones plasmáticas aumentadas de alprazolam y en una disminución posterior del desempeño psicomotor. Triptofano: El uso concurrente con fluoxetina puede producir agitación, inquietud y trastornos gastrointestinales. Litio: El uso concomitante de litio y fluoxetina puede devenir en alteraciones de las concentraciones plasmáticas del primero con producción de toxicidad, por lo que se aconseja el monitoreo de las concentraciones de litio. Otros antidepresivos: En 2 estudios, los niveles plasmáticos previamente estables de imipramina y desipramina se incrementaron entre 2 y 10 veces cuando se administró fluoxetina en combinación. Otros antidepresivos tricíclicos, maprotilina, trazodone, pueden duplicar sus concentraciones plasmáticas cuando son usados concomitantemente con fluoxetina, lo que obliga al ajuste de las dosis. Drogas que se unen fuertemente a las proteínas plasmáticas: Especialmente los anticoagulantes y digitálicos pueden ser desplazados de sus sitios de ligadura (aumentando las concentraciones de droga libre con posibilidad de producir efectos tóxicos) cuando se usan concurrentemente con fluoxetina. Inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO): (véase Contraindicaciones). El uso concomitante de un IMAO con fluoxetina puede desembocar en la aparición de un estado hiperserotoninérgico potencialmente letal, conocido como síndrome serotoninérgico. Warfarina: Se ha informado aumento del sangrado cuando se administró fluoxetina conjuntamente con warfarina, por lo que los pacientes que reciben terapia anticoagulante con esta sustancia deben ser cuidadosamente monitoreados con pruebas de coagulación cuando se comienza o se interrumpe la administración de fluoxetina.
Sobredosificación: La signosintomatología por sobredosis incluye agitación e inquietud, hipomanía (excitación inusual), náuseas y vómitos severos, convulsiones. El tratamiento debe consistir en el empleo de las medidas generales utilizadas en el tratamiento de la sobredosificación con cualquier antidepresivo. Se debe asegurar una vía aérea adecuada, oxigenación y ventilación del paciente. Se deben monitorear el ritmo cardíaco y los signos vitales. Se recomiendan asimismo medidas generales de soporte y sintomáticas. El tratamiento se basa en la administración de carbón activado, lavado gástrico, medidas sintomáticas (por ejemplo administración de diazepam para el control de las convulsiones, si es necesario), de soporte general y control de signos vitales. Se debe tener especial precaución en pacientes bajo tratamiento reciente con fluoxetina y que pueden haber ingerido cantidades excesivas de un antidepresivo tricíclico. En tales casos, la acumulación del tricíclico y/o un metabolito activo puede aumentar la posibilidad de secuelas clínicamente significativas y aumentar el tiempo necesario para la observación médica. Las convulsiones inducidas por fluoxetina que no remiten espontáneamente pueden responder a la administración de diazepam. La diálisis, diuresis forzada, hemoperfusión u otras medidas similares son inefectivas debido al alto volumen de distribución y la alta ligadura proteica de la droga. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al hospital más cercano o comunicarse con los centros de toxicología: Hospital de Pediatría R.Gutiérrez, Tel.: (011) 4962-6666/9247. Hospital A. Posadas, Tel.: (011) 4654-6648/4658-7777.
Conservación: Conservar en lugar fresco y seco.
Observaciones: Mantener fuera del alcance de los niños. Este medicamento debe ser utilizado bajo prescripción y vigilancia médica y no puede repetirse sin nueva receta médica. Fecha de la última revisión: 27/09/2002.
Presentaciones: Envases conteniendo 30 y 60 comprimidos ranurados.
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