Propiedades:Características farmacológicas: Propiedades farmacodinámicas. Mecanismo de acción: Las acciones centrales de las benzodiazepinas están mediadas a través de una mejora de la neurotransmisión GABAérgica en las sinapsis inhibidoras. En presencia de benzodiazepinas, la afinidad del receptor GABA por el neurotransmisor se potencia a través de la modulación alostérica positiva resultando en un aumento de la acción del GABA liberado en el flujo de iones de cloruro de la transmembrana postsináptica. En dosis bajas, bromazepam reduce selectivamente la tensión y la ansiedad. En dosis altas, aparecen propiedades sedantes y miorrelajantes. Eficacia clínica: En diversos estudios clínicos se ha demostrado la eficacia clínica. Propiedades farmacocinéticas: Absorción: Bromazepam se absorbe rápidamente y alcanza las concentraciones plasmáticas dentro de las 2 horas siguientes a la administración oral. La biodisponibilidad absoluta de bromazepam comprimidos es del 60 %. Los alimentos pueden disminuir la biodisponibilidad de bromazepam. Durante la administración de dosis múltiples de bromazepam el grado de absorción se mantiene constante; se observan concentraciones del estado estacionario predecibles y confirman la cinética lineal del fármaco. Distribución: Después de la absorción, bromazepam se distribuye rápidamente en el cuerpo. En promedio, 70 % de bromazepam está vinculado por interacción hidrófoba a las proteínas plasmáticas; las parejas de unión son albúmina y la α1-glicoproteína ácida. El volumen de distribución es de alrededor de 50 litros. Biotransformación: Bromazepam es metabolizado ampliamente en el hígado. No se forman metabolitos con una vida media mayor que la del fármaco original. Cuantitativamente, predominan 2 metabolitos, 3-hidroxi-bromazepam (menos activo que bromazepam) y 2-(2-amino-5-bromo-3-hidroxibenzoil) piridina (inactivo). Bromazepam es metabolizado, por lo menos parcialmente, a través del citocromo P450 (CYP450). No obstante, no se han identificado las isoenzimas específicas CYP involucradas. Sin embargo, las observaciones que un fuerte inhibidor CYP3A4 (itraconazol) y un inhibidor moderado de CYP2C9 (fluconazol) no tuvieron ningún efecto sobre la farmacocinética de bromazepam, sugieren que estas isoenzimas no están involucradas en gran medida. La interacción pronunciada con fluvoxamina (véase «Interacciones») indicó la coparticipación de CYP1A2. Eliminación: Bromazepam tiene una vida media de eliminación de aproximadamente 20 horas y un clearance de eliminación de alrededor de 40 ml/min. El metabolismo es la vía de eliminación clave para el medicamento. La recuperación urinaria de bromazepam intacto es solo 2 % y de los conjugados glucurónidos de 3-hidroxi-bromazepam y 2-(2-amino-5-bromo-3-hidroxibenzoil) piridina son del 27 % y del 40 % de la dosis administrada, respectivamente. Farmacocinética en poblaciones especiales: Pacientes de edad avanzada: Los pacientes ancianos pueden presentar picos de concentraciones significativamente mayores, menor volumen de distribución, aumento de la fracción libre de suero, clearance menor y, por lo tanto, también una vida media de eliminación prolongada. Esto indica que las concentraciones en estado estacionario de bromazepam en cualquier tipo de dosis administrada será, en promedio, casi el doble en un paciente de edad avanzada en comparación con uno más joven (véase «Posología»). Datos preclínicos sobre seguridad: Carcinogénesis: Los estudios de carcinogenicidad realizados en ratas no han revelado ningún indicio de potencial carcinógeno del bromazepam. Mutagénesis: Bromazepam no ha sido genotóxico en los ensayos efectuados in vitro e in vivo. Trastornos de la fertilidad: La administración oral diaria de bromazepam no produjo ningún efecto sobre la fertilidad y la capacidad reproductiva general en ratas. Teratogénesis: Cuando se administró bromazepam a ratas preñadas, se observó un aumento de la mortalidad fetal y de la tasa de mortalidad posnatal, así como una reducción de la sobrevida de las crías. En los estudios de embriotoxicidad/teratogenicidad no se ha detectado ningún efecto teratógeno con dosis de hasta 125 mg/kg/día. Después de la administración oral de dosis de hasta 50 mg/kg/día a conejas preñadas se ha observado un descenso ponderal de madres y fetos, así como un incremento de la incidencia de resorciones. Toxicidad crónica: En los estudios de toxicidad a largo plazo, no se verificó ninguna desviación de los valores normales, además de un aumento del peso del hígado. El examen histopatológico mostró hipertrofia de hepatocitos centrolobulares, lo cual se considera indicativo de la inducción enzimática causada por bromazepam. Luego de dosis altas, se observaron las siguientes reacciones adversas: sedación leve a moderada, ataxia, convulsiones aisladas de corta duración, ascenso ocasional de los niveles séricos de fosfatasa alcalina y aumento limítrofe de SGPT (ALT).
Posología:Dosis habitual: Promedio de dosis durante el tratamiento ambulatorio: 1.5-3 mg hasta 3 veces por día. En los casos más graves, particularmente durante la hospitalización: 6-12 mg, 2 o 3 veces por día. Las dosis indicadas constituyen recomendaciones generales y, por lo tanto, han de ajustarse individualmente. La terapia ambulatoria se debe iniciar con una dosis baja, para aumentarla después en forma progresiva hasta obtener el efecto óptimo. La duración del tratamiento será lo más corta posible. El estado del paciente debe controlarse periódicamente, evaluándose a la vez la necesidad de continuar el tratamiento, sobre todo si no presenta síntomas. Por lo general, la duración global de la terapia no debe exceder de 8 a 12 semanas como máximo, incluida la fase de suspensión gradual de la medicación. En ciertos casos, podrá ser necesario sobrepasar la duración máxima, lo que, sin embargo, no deberá hacerse sin efectuar una reevaluación exhaustiva del estado del paciente. Pautas posológicas especiales: Como ocurre con otras benzodiazepinas, solo se debe administrar bromazepam a niños y adolescentes después de una estricta evaluación de la relación riesgo-beneficio. Si el médico considera que el tratamiento está justificado, la dosis se debe ajustar al peso corporal del niño. En pacientes de edad avanzada y en aquellos con insuficiencia renal y/o hepática, la dosis debe ser menor, debido a las diferentes reacciones y farmacocinética en estas poblaciones. Duración del tratamiento: Al comenzar el tratamiento puede ser útil informar al paciente acerca de su duración limitada y explicarle exactamente cómo disminuirá gradualmente la dosis hacia el final. De igual modo, es importante que tome conciencia de la posibilidad de sufrir fenómenos de rebote y síndrome de abstinencia en la fase de suspensión del medicamento. Cuando en una terapia benzodiazepínica se sustituye una benzodiazepina por otra con vida media de eliminación bastante más corta, pueden sobrevenir síntomas de abstinencia.
Efectos Colaterales: Las reacciones adversas más comúnmente observadas con bromazepam incluyen sedación, mareos, somnolencia, hipotensión, disminución de la capacidad de concentración y reacciones lentas. Se reportó mayor riesgo de caídas y fracturas en pacientes que toman benzodiazepinas, posibilidad que se incrementa en caso de uso concomitante de sedantes (incluidas las bebidas alcohólicas) y en pacientes de edad avanzada. Trastornos psiquiátricos: Adormecimiento, disminución del estado de alerta, confusión mental. Estos efectos adversos se producen principalmente en el inicio de la terapia y generalmente, se resuelven en el transcurso de la misma. Una depresión preexistente puede manifestarse durante el tratamiento con benzodiazepinas. Reacciones paradojales como agitación, excitación, irritabilidad, agresividad, delirios, ataques de ira, pesadillas, alucinaciones, psicosis, conducta inapropiada y otros efectos conductuales, son manifestaciones concomitantes asociadas con las benzodiazepinas o sustancias relacionadas (véase «Precauciones y advertencias»). En presencia de tales reacciones, más comunes en niños y ancianos, el medicamento debe ser interrumpido. Trastornos del sistema nervioso: Frecuentes: Fatiga, somnolencia, cefalea, dificultad para concentrarse, mareos, reacciones lentas. Raras: Ataxia, amnesia anterógrada. Estas reacciones adversas se presentan principalmente al comienzo del tratamiento y en general se resuelven durante el transcurso del mismo. Puede aparecer amnesia anterógrada con dosis terapéuticas, aumentando el riesgo con dosis más altas. Esto significa que (por lo general algunas horas) después de haber tomado la medicación, el paciente puede realizar actos que no puede recordar más tarde. Trastornos oculares: Diplopía. Este evento se produce principalmente en el inicio de la terapia y por lo general, desaparece durante el transcurso de la misma. Trastornos del oído y del laberinto: Frecuentes: Mareos, se presentan generalmente al comienzo del tratamiento y suelen desaparecer en el transcurso del mismo. Trastornos cardíacos: Disminución de la presión arterial. Insuficiencia cardíaca, incluyendo paro cardíaco. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Depresión respiratoria. Trastornos gastrointestinales: Poco frecuentes: Trastornos gastrointestinales. Raros: Náuseas, sequedad bucal, aumento del apetito. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Poco frecuentes: Reacciones dermatológicas. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Raros: Debilidad muscular. Este evento se presenta generalmente al comienzo del tratamiento y por lo general desaparece durante el transcurso del mismo. Trastornos del aparato reproductor y de la mama: Muy raros: Disminución de la libido. Dependencia: El uso del medicamento a largo plazo (incluso en dosis terapéuticas) puede conducir a la dependencia física; la interrupción del tratamiento puede ocasionar síntomas de abstinencia o fenómenos de rebote (véase «Precauciones»). También es posible la dependencia psíquica. Existen reportes de abuso de benzodiazepinas. Comunicación de reportes de reacciones adversas: Es importante comunicar las presuntas reacciones adversas después de la autorización del medicamento. Esto permite la monitorización continua de la relación riesgo-beneficio. Se solicita a los profesionales de la salud informar sobre cualquier sospecha de eventos adversos asociados con el uso de Lexotanil al Área de Farmacovigilancia de Biopas Argentina S.A. al siguiente teléfono (011) 4301 9701. En forma alternativa, esta información puede ser reportada ante ANMAT.
Contraindicaciones: Bromazepam no debe administrarse a pacientes con hipersensibilidad a las benzodiazepinas, insuficiencia respiratoria severa, síndrome de apnea del sueño, miastenia gravis o insuficiencia hepática grave (las benzodiazepinas no están indicadas en pacientes con insuficiencia hepática grave, ya que pueden exacerbar la encefalopatía hepática). Los pacientes con adicción sospechada o confirmada a sustancias depresoras del sistema nervioso central, incluido el alcohol, no deben recibir benzodiazepinas. Bromazepam no debe utilizarse en pacientes con antecedentes de alcoholismo, abuso de medicamentos o adicción a drogas. Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de sus excipientes (véase «Composición»).
Precauciones: Se recomienda precaución en pacientes con insuficiencia respiratoria crónica debido al riesgo de depresión respiratoria. Las benzodiazepinas no son adecuadas para el tratamiento primario de un trastorno psicótico. Las benzodiazepinas no deben usarse en monoterapia para el tratamiento de la depresión o la ansiedad asociada con la depresión. Al inicio del tratamiento, el paciente debe ser monitoreado periódicamente, a fin de mantener la dosis y/o frecuencia de administración en el nivel más bajo posible y se le debe advertir del riesgo de sobredosis por acumulación del medicamento. Amnesia: Las benzodiazepinas pueden provocar amnesia anterógrada. Esto significa que (por lo general, luego de algunas horas) después de haber tomado bromazepam, el paciente puede realizar actos que no puede recordar más tarde. Este riesgo aumenta con la dosis. Dependencia: Las benzodiazepinas pueden provocar dependencia física y psicológica. Este riesgo aumenta con el tratamiento prolongado con dosis altas y en pacientes con predisposición por antecedentes de alcoholismo, abuso de medicamentos o adicción a drogas. Los síntomas de abstinencia se producen especialmente después de la interrupción brusca del tratamiento y se limitan, en los casos leves, a temblores, agitación, trastornos del sueño, ansiedad, dolores de cabeza, diarrea y problemas de concentración. Sin embargo, pueden presentarse otros síntomas como sudoración, calambres musculares y abdominales, visión borrosa y, en raras ocasiones, delirios y convulsiones cerebrales. Dependiendo de la duración de la acción de la sustancia, los síntomas de abstinencia aparecen unas pocas horas a 1 semana o más después de la interrupción del tratamiento. Para minimizar el riesgo de dependencia, las benzodiazepinas se deben prescribir solamente después de una evaluación cuidadosa de la indicación y se deben tomar durante el menor tiempo posible (como hipnótico, por ejemplo, no más de 4 semanas en general). La necesidad de continuar el tratamiento debe ser revisada periódicamente. En algunos casos se indica terapia prolongada (por ejemplo, durante los estados de pánico), pero los beneficios, en relación con el riesgo, son menos claros. Para evitar los síntomas de abstinencia, es recomendable en todos los casos interrumpir el tratamiento mediante un proceso de reducción gradual de la dosis. Si, de todos modos, se presentan estos síntomas, es necesaria una estrecha supervisión médica y el cuidado del paciente. Precauciones generales: Ingesta simultánea de alcohol/sustancias depresoras del SNC: Evitar el uso concomitante de bromazepam y alcohol y/o sustancias depresoras del SNC. Esta combinación puede potenciar el efecto clínico del bromazepam, induciendo eventualmente sedación severa, depresión respiratoria y/o depresión cardiovascular clínicamente significativa (véase «Interacciones»). Bromazepam no debe utilizarse en pacientes con antecedentes de alcoholismo, abuso de medicamentos o adicción a drogas. Tolerancia: Después del uso repetido de bromazepam durante un período prolongado, puede disminuir parcialmente la respuesta a los efectos de las benzodiazepinas. Advertencias: Este medicamento contiene eritrosina como colorante. Los comprimidos contienen lactosa y no deben administrarse a pacientes con problemas hereditarios poco frecuentes de intolerancia a la galactosa, de deficiencia de Lapp lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: Los efectos deseados de bromazepam y los efectos adversos que pueden derivarse pueden afectar la capacidad para conducir y utilizar máquinas, y la posibilidad de realizar otras actividades peligrosas. Por tanto, es adecuado evitar este tipo de actividades durante todo el tratamiento o por lo menos durante los primeros días. Cualquier decisión en este sentido es competencia del médico, teniendo en cuenta las reacciones y la dosis individual. Los pacientes que toman bromazepam también deben ser advertidos contra el consumo simultáneo de bebidas alcohólicas, ya que dicha asociación puede aumentar las reacciones adversas de este tipo de sustancias. Fertilidad, embarazo y lactancia: Existen evidencias concluyentes de los riesgos potenciales para el feto humano asociados con la administración de benzodiazepinas durante el embarazo. Por lo tanto, no deberá prescribirse bromazepam durante el embarazo, a menos que sea estrictamente necesario. Deberán tomarse todas las precauciones del caso, si se prescriben benzodiazepinas durante el último trimestre del embarazo o en dosis altas durante el parto, ya que estas pueden inducir en el feto, irregularidades en la frecuencia cardíaca e hipotensión y, en el recién nacido, el debilitamiento del reflejo de succión, depresión respiratoria, disminución de la actividad y reducción del tono muscular (síndrome del niño hipotónico), así como síntomas de abstinencia e hipotermia. Después de la administración de dosis terapéuticas de benzodiazepinas en seres humanos al inicio del embarazo el riesgo de malformaciones parece ser bajo, si bien algunos estudios epidemiológicos han sugerido la incidencia de un mayor riesgo de palatosquisis (hendidura del paladar). Se han informado varios casos de malformaciones y retraso mental en los niños expuestos durante el período prenatal luego de intoxicación y sobredosificación con benzodiazepinas. Los niños cuyas madres han recibido un tratamiento prolongado con benzodiazepinas durante el embarazo pueden desarrollar dependencia física. En estos niños se observan síntomas de abstinencia durante el período posparto. Lactancia: Dado que bromazepam se excreta en la leche materna, no debe administrarse a mujeres en período de lactancia.
Interacciones Medicamentosas:Interacciones farmacodinámicas: Si se administra bromazepam con un depresor del SNC, incluido el alcohol, puede incrementarse el efecto sobre la sedación, la respiración y la hemodinamia. Los pacientes que reciban bromazepam deben evitar ingerir alcohol (véase «Precauciones»). Para demás observaciones sobre otros depresivos centrales, incluyendo alcohol, véase «Sobredosificación». En el caso de analgésicos narcóticos, puede producirse también una potenciación de la euforia, lo cual puede causar una mayor dependencia psicológica. En pacientes que reciben relajantes musculares, se debe tener en cuenta el aumento del riesgo de debilidad muscular. Existe mayor riesgo de depresión respiratoria. Interacciones farmacocinéticas: Algunos medicamentos, como por ejemplo los antimicóticos (ketoconazol e itraconazol), que inhiben determinadas enzimas hepáticas (particularmente las del citocromo P450), pueden influir sobre la acción de las benzodiazepinas metabolizadas por dichas enzimas. La cisaprida puede aumentar temporalmente la acción de bromazepam debido a la mayor tasa de absorción. Existe una posibilidad que los compuestos que inhiben las enzimas hepáticas oxidativas clave pueden mejorar la actividad de las benzodiazepinas. La administración conjunta de cimetidina, un múltiple inhibidor de CYP, y, posiblemente, de propranolol, pueden prolongar la vida media de eliminación de bromazepam a través de un clearance reducido sustancialmente (con cimetidina: reducción en un 50 %). La administración combinada con fluvoxamina, un inhibidor de CYP1A2, resulta en una exposición considerablemente mayor a bromazepam (ABC, 2.4 veces) y la vida media de eliminación (1.9 veces). Bromazepam no induce las enzimas hepáticas oxidativas a dosis terapéuticas.
Sobredosificación:Síntomas: En caso de sobredosis, las benzodiazepinas suelen inducir confusión mental, ataxia, disartria y nistagmo. Una sobredosis de bromazepam rara vez pone en riesgo la vida cuando el fármaco es administrado solo, pero puede causar arreflexia, apnea, hipotensión, depresión cardiorrespiratoria y coma. En general, si el coma sobreviene, tiene una duración de unas pocas horas, pero también puede ser más prolongado y cíclico, especialmente en pacientes de edad avanzada. Los efectos depresores respiratorios de las benzodiazepinas son más graves en los pacientes con enfermedades respiratorias. Las benzodiazepinas aumentan los efectos de otras sustancias depresoras del sistema nervioso central, incluyendo el alcohol. Tratamiento: Monitorear los signos vitales e instrumentar las medidas de apoyo adecuadas de acuerdo con la condición clínica del paciente. En particular, estos pacientes pueden requerir tratamiento sintomático por efectos sobre los sistemas cardiorrespiratorio o nervioso central. Se debe evitar con métodos adecuados una mayor absorción (por ejemplo, implementando un tratamiento con carbón activado dentro de 1 a 2 horas). Si este se utiliza, es obligatorio proteger las vías respiratorias en pacientes somnolientos. El lavaje gástrico puede considerarse en casos de administración mixta, en la primera hora después de la ingestión, pero no como una medida rutinaria. En caso de reducción severa de las funciones biológicas del SNC, se puede considerar el uso de flumazenil, un antagonista de las benzodiazepinas. Se debe administrar bajo estrecha supervisión. Debido a su corta vida media (aproximadamente 1 hora), es necesario seguir controlando a los pacientes que recibieron flumazenil después de la desaparición de sus efectos. El flumazenil debe utilizarse con extrema precaución en los pacientes que toman medicamentos que disminuyen el umbral convulsivo (por ejemplo, antidepresivos tricíclicos). Para mayor información sobre el empleo correcto de este fármaco, véase el prospecto «Información para el profesional» respectivo. Ante la eventualidad de una sobredosificación concurrir al hospital más cercano o comunicarse con los centros de toxicología: Hospital de Pediatría Dr. Ricardo Gutiérrez: (011) 4962 6666/2247; Hospital A. Posadas: (011) 4654 6648, (011) 4658 7777; Hospital General de Niños Dr. Pedro de Elizalde: (011) 4300 2115, (011) 4363 2100/2200 (interno 6217).
Conservación: Conservar a temperatura inferior a 30 °C. Este medicamento no debe ser utilizado después de la fecha de vencimiento indicada en el envase. Este medicamento debe ser usado exclusivamente bajo prescripción y vigilancia médica y no puede repetirse sin nueva receta médica. Mantenga los medicamentos fuera del alcance de los niños.
Presentaciones:Lexotanil 3 mg: Envases conteniendo 20, 30 y 50 comprimidos. Lexotanil 6 mg: Envases conteniendo 30 y 50 comprimidos.
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