Sistema Nervioso Central: Inductores Naturales del Sueño
Información farmacológica
Composición: Cada comprimido de liberación prolongada contiene: Melatonina 2 mg. Excipientes: Estearato de Magnesio 2 mg, Talco 4 mg, Lactosa Monohidrato 80 mg, Copolímero de Metacrilato Amónico Tipo B 40 mg, Metanol c.s., Sílice Coloidal Anhidro 2 mg, Hidrogenofosfato Cálcico 2H2O 40 mg.
Acción Terapéutica: Inductor del sueño. Código ATC: N05CH01. Agonistas de los receptores de la melatonina.
Indicaciones: Circadin está indicado para el tratamiento a corto plazo del insomnio primario (DSMIV) en pacientes mayores de 55 años.
Propiedades:Farmacología clínica: La melatonina es una hormona natural producida por la glándula pineal que está relacionada estructuralmente con la serotonina. Desde el punto de vista fisiológico, la secreción de la melatonina aumenta poco después del anochecer, alcanza su pico máximo entre las 2 y las 4 de la madrugada y disminuye durante la segunda mitad de la noche. La melatonina se asocia al control de los ritmos circadianos y a la adaptación al ciclo de luz-oscuridad. También se asocia a un efecto hipnótico y a una mayor propensión del sueño. Mecanismo de acción: Se cree que la actividad de la melatonina en los receptores MT1, MT2 y MT3 contribuye a sus propiedades estimulantes del sueño, ya que dichos receptores (sobre todos los MT1 y MT2) intervienen en la regulación del ritmo circadiano y del sueño. En ensayos clínicos, en los que pacientes que sufrían insomnio primario recibieron Circadin 2 mg todas las noches, durante 3 semanas, se obtuvieron beneficios en la latencia del sueño (determinada de forma objetiva y subjetiva), en la calidad subjetiva del sueño y la funcionalidad diurna (sueño reparador), en los pacientes tratados con melatonina, en comparación con los que recibieron placebo, sin que hubiera afectación del estado de vigilia durante el día. En un estudio polisomnográfico (PSG) con un período de preinclusión de 2 semanas (ciego sencillo con placebo), seguido de un período de tratamiento de 3 semanas (diseño doble ciego de grupos paralelos controlado con placebo) y un período de retirada de 3 semanas, la latencia del sueño (LS) se acortó en 9 minutos, en comparación con placebo. No hubo modificaciones de la estructura del sueño ni efecto sobre la duración del sueño REM debidas a Circadin. No se observaron alteraciones del funcionalismo diurno con Circadin 2 mg. En un estudio con pacientes ambulatorios, con un período preinclusión basal con placebo de 2 semanas, un período aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos de 3 semanas y un período de retirada de 2 semanas, la proporción de pacientes que mostraron una mejoría de importancia clínica de la calidad del sueño y de la vigilancia matutina fue del 47 % con Circadin frente al 27 % con placebo. Además, la calidad del sueño y la vigilancia matutina mejoraron significativamente con Circadin, en comparación con placebo. Las variables del sueño recuperaron gradualmente los valores basales sin rebote, sin aumento de reacciones adversas y sin aumento de los síntomas de privación. En un segundo estudio con pacientes ambulatorios, con un período de preinclusión basal con placebo de 2 semanas y un período aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos de 3 semanas, la proporción de pacientes que mostraron una mejoría de importancia clínica de la calidad del sueño y de la vigilancia matutina fue del 26 % con Circadin, frente al 15 % con placebo. Los pacientes asignados a Circadin manifestaron una latencia del sueño de 24.3 minutos, frente a 12.9 minutos en el grupo de placebo. Además, la calidad del sueño notificada por los pacientes, el número de veces que se despertaron y la vigilancia matutina mejoraron significativamente con Circadin, en comparación con placebo. La calidad de vida mejoró significativamente con Circadin 2 mg, en comparación con placebo. Farmacocinética: Absorción: La absorción de la melatonina ingerida es completa en los adultos y puede disminuir hasta en un 50 % en los ancianos. La cinética de la melatonina es lineal en un intervalo de 2 a 8 mg. La biodisponibilidad es del 15 % aproximadamente. Existe un efecto significativo de primer paso y se estima que el metabolismo de primer paso es del 85 %. El Tmáx se alcanza en 3 horas en estado prandial. Los alimentos afectan a la velocidad de absorción de la melatonina y Cmáx tras la administración oral de Circadin 2 mg. La presencia de alimentos retrasó la absorción de la melatonina, lo que dio lugar a una concentración plasmática más tardía (Tmáx=3 horas frente a Tmáx=0.75 horas) y a una concentración plasmática más baja en estado prandial (Cmáx=1.020 frente a Cmáx=1.176 pg/ml). Distribución: La unión de la melatonina a las proteínas plasmáticas in vitro es, aproximadamente, del 60 %. Circadin se une principalmente a la albúmina, a la glucoproteína ácida alfa y a las lipoproteínas de alta densidad. Biotransformación: Los datos experimentales indican que las isoenzimas CYP1A1, CYP1A2 y posiblemente CYP2C19 del sistema del citocromo P450 participan en el metabolismo de la melatonina. El metabolito principal es la 6-sulfatoximelatonina(6-S-MT), que es inactivo. El lugar de biotransformación es el hígado. La excreción del metabolito es completa en las 12 horas siguientes a la ingestión. Eliminación: La semivida terminal (T1/2) es de 3.5-4 horas. La eliminación tiene lugar por excreción renal de los metabolitos, el 89 % en forma de conjugados sulfatados y glucurónicos de la 6-hidroximelatonina y el 2 % en forma de melatonina (fármaco inalterado). Sexo: En las mujeres, se ha observado un aumento del valor de Cmáx de 3 a 4 veces, en comparación con los varones. También, se ha advertido una variabilidad de 5 veces en el valor de Cmáx entre distintas personas del mismo sexo. Sin embargo, no se encontraron diferencias farmacodinámicas entre varones y mujeres, pese a las variaciones en las concentraciones sanguíneas. Poblaciones especiales: Ancianos: Se sabe que el metabolismo de la melatonina disminuye con la edad. Dentro de cierto intervalo de dosis, se han documentado valores de AUC y Cmáx más altos en sujetos mayores que en sujetos jóvenes, lo que refleja el menor metabolismo de la melatonina en los ancianos. Los valores de Cmáx son del orden de 500 pg/ml en adultos (18-45 años), frente a 1200 pg/ml en ancianos (55-69); los valores de AUC son de unos 3000 pg*h/ml en adultos, frente a 5000 pg*h/ml en ancianos. Insuficiencia renal: Los datos proporcionados por el laboratorio indican que no se produce acumulación de melatonina después de su administración repetida. Esta observación es compatible con la breve semivida de la melatonina en el ser humano. Las concentraciones determinadas en la sangre de los pacientes a las 23.00 (2 horas después de la administración), después de 1 y 3 semanas de administración diaria, fueron de 411.4±56.5 y de 432.00±83.2 pg/ml, respectivamente, similares a las observadas en voluntarios sanos después de una sola dosis de Circadin 2 mg. Insuficiencia Hepática: El metabolismo de la melatonina tiene lugar sobre todo en el hígado y, por lo tanto, la insuficiencia hepática determina concentraciones endógenas de melatonina más elevadas. Las concentraciones plasmáticas de melatonina en casos de cirrosis se elevaron significativamente durante el horario diurno. Los pacientes presentaron una excreción total de 6-sulfatoximelatonina significativamente menor que los controles.
Posología: Los comprimidos deben tragarse enteros. La dosis recomendada es 2 mg, 1 vez al día, 1-2 horas antes de acostarse y después de haber ingerido algún alimento. Esta dosis puede prolongarse hasta 13 semanas. Uso en niños: Circadin no está recomendado para uso en niños ni adolescentes menores de 18 años debido a la escasez de datos sobre seguridad y eficacia. Insuficiencia renal: No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de la melatonina. La administración de melatonina a estos pacientes debe hacerse con precaución. Insuficiencia hepática: No hay experiencia de uso de Circadin en pacientes con insuficiencia hepática. Los datos publicados muestran un notable aumento de la concentración de melatonina endógena en las horas diurnas debido al menor aclaramiento en los pacientes con insuficiencia hepática. Por lo tanto, no se recomienda Circadin en pacientes con insuficiencia hepática.
Efectos Colaterales: Se han notificado las siguientes reacciones adversas en ensayos clínicos, definidas como posible, probable o definitivamente relacionadas con el tratamiento. Un total del 6.9 % de los sujetos tratados con Circadin notificaron una reacción adversa, frente al 5.9 % de los que recibieron placebo. Aquí solo se han recogido las reacciones adversas observadas en los sujetos con una frecuencia igual o mayor que con placebo. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia: muy comunes (≥1/10), comunes (≥1/100 a <1/10), poco común (≥1/1000 a <1/100), raros (≥1/10 000 a <1/1000), muy raros (<1/10 000) y no se sabe (no pueden establecerse según los datos disponibles).
Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
Advertencias: Circadin puede causar somnolencia, por lo que el producto debe utilizarse con precaución si existe la posibilidad de que los efectos de la somnolencia se asocien a un riesgo para la seguridad. No se dispone de datos clínicos sobre el uso de Circadin en sujetos con enfermedades autoinmunes. Por tanto, no se recomienda Circadin en pacientes con enfermedades autoinmunes. Los pacientes que presenten intolerancia hereditaria a la galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.
Precauciones:Embarazo y lactancia: No se dispone de datos clínicos sobre embarazos de riesgo para la melatonina. Los estudios en animales no muestran efectos dañinos directos o indirectos sobre el embarazo, desarrollo embrional/fetal, parto o desarrollo posnatal. Dada la ausencia de datos clínicos, no se recomienda el uso en embarazadas ni en mujeres que tienen intención de quedarse embarazadas. Se ha detectado melatonina endógena en la leche materna humana, por lo que es probable que la melatonina exógena se excrete en la leche humana. Se han obtenido datos en modelos animales, incluidos roedores, ovinos, bovinos y primates, que indican que la melatonina pasa al feto a través de la placenta o se excreta en leche. Por tanto, la lactancia no se recomienda en mujeres sometidas a tratamiento con melatonina. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: La influencia de Circadin sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada, Circadin puede causar somnolencia, por lo que el producto debe usarse con precaución si los efectos de somnolencia se pueden asociar a un riesgo para la seguridad.
Interacciones Medicamentosas:Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: Interacciones farmacocinéticas: Se ha observado que la melatonina induce el CYP3A in vitro a concentraciones superiores a la terapéutica. Por tanto, es probable que las interacciones entre la melatonina y otros principios activos, como consecuencia del efecto que ejerce aquella sobre las enzimas del CYP1A, no sean relevantes. La melatonina no induce las enzimas del CYP1A in vitro a concentraciones superiores a la terapéutica. Por tanto, es probable que las interacciones entre la melatonina y otros principios activos, como consecuencia del efecto que ejerce aquella sobre las enzimas del CYP1A, no sean relevantes. El metabolismo de la melatonina está mediado fundamentalmente con enzimas del CYP1A. Por tanto, pueden producirse interacciones entre la melatonina y otros principios activos como consecuencia de su efecto sobre el CYP1A. Hay que extremar la precaución en los pacientes en tratamiento con fluvoxamina, dado que incrementa las concentraciones de melatonina (multiplica por 17 el valor de AUC y por 12 el de Cmáx) al inhibir su metabolismo por medio de las isoenzimas CYP1A2 y CYP2C19 del citocromo P450 (CYP). Esta combinación debe evitarse. Debe utilizarse con precaución en pacientes en tratamiento con 5- u 8-metoxipsoraleno (5- y 8-MOP) ya que aumenta la concentración de melatonina al inhibir su metabolismo. Debe utilizarse con precaución en pacientes tratados con cimetidina, un inhibidor del CYP2D, que aumenta la concentración plasmática de melatonina por inhibir su metabolismo. El consumo de tabaco puede reducir la concentración de melatonina debido a la inducción del CYP1A2. Debe utilizarse con precaución en pacientes tratados con estrógenos (por ejemplo, hormonas anticonceptivas o de sustitución), ya que aumentan la concentración de melatonina inhibiendo su metabolismo por parte de los sistemas CYP1A1 y CYP1A2. Los inhibidores del CYP1A2, como las quinolonas, pueden provocar aumento de la exposición a la melatonina. Los inductores del CYP1A2, como la carbamazepina o la rifampicina, pueden reducir la concentración plasmática de melatonina. Hay abundantes datos bibliográficos sobre el efecto de los agonistas y antagonistas adrenérgicos, los agonistas y antagonistas opiáceos, los antidepresivos, los inhibidores de las prostaglandinas, las benzodiacepinas, el triptófano y el alcohol sobre la concentración endógena de melatonina. No se ha estudiado si estos principios activos interfieren o no con los efectos dinámicos o cinéticos de Circadin o viceversa. Interacciones farmacodinámicas: No debe ingerirse alcohol junto con Circadin, ya que reduce la eficacia del medicamento en el sueño. Circadin puede potenciar las propiedades sedantes de las benzodiacepinas y de los hipnóticos no benzodiacepínicos, tales como el zalepión, el zolpidem y la zopiclona. En un ensayo clínico, se obtuvieron indicios claros de una interacción farmacodinámica transitoria entre Circadin y zolpidem 1 hora después de su administración conjunta. La administración concomitante causó una mayor interacción de la atención, la memoria y la coordinación, en comparación con el zolpidem en monoterapia. En varios estudios se ha administrado Circadin conjuntamente con tioridazina e imipramina, principios activos que afectan al sistema nervioso central. No se observaron interacciones farmacocinéticas de importancia clínica en ningún caso. Sin embargo, la administración conjunta de Circadin aumentó la sensación de tranquilidad y la dificultad para realizar tareas, en comparación con la imipramina en monoterapia, e incrementó la sensación de «confusión mental», en comparación con la tioridazina en monoterapia.
Sobredosificación: No se han notificado casos de sobredosis. Circadin se ha administrado en dosis diarias de 5 mg en ensayos clínicos, durante 12 meses, sin que cambiara significativamente la naturaleza de las reacciones adversas notificadas. Se ha descrito en la bibliografía la administración de dosis diarias de hasta 300 mg de melatonina sin que se hayan notificado reacciones adversas de importancia clínica. En caso de sobredosis, cabe esperar somnolencia. Se prevé que el aclaramiento del principio activo se produzca en las 12 horas siguientes a su ingestión. No se precisa tratamiento especial. En caso de sobredosificación consultar con los centros de intoxicación: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez, tel.: (011) 4962 6666/2247 u Hospital A. Posadas, tel.: (011) 4654 6648/4658 7777.
Conservación: No conservar a temperatura superior a 25 ºC. Conservar en el envase original para protegerlo de la luz.
Presentaciones: Envases conteniendo 21 y 30 comprimidos de liberación prolongada.
Laboratorio