COMPOSICION: Cebrocal 5 mg: Cada comprimido recubierto contiene: Donepecilo Clorhidrato 5 mg. Cebrocal 10 mg: Cada comprimido recubierto contiene: Donepecilo Clorhidrato 10 mg. Excipientes: Destab 90 S, Celulosa Microcristalina, Lactosa Cristalizada, Dióxido de Silicio Coloidal, Croscarmelosa Sódica, Talco, Estearato de Magnesio, Hidroxipropilmetilcelulosa, Dióxido de Titanio, Oxido de Hierro Amarillo (dosis 10 mg), Polietilenglicol 3350, c.s.

ACCION: Inhibidor selectivo y reversible de la acetilcolinesterasa (nootropo).

INDICACIONES: Cebrocal está indicado en el tratamiento de la demencia del tipo Alzheimer de leve a moderada.

DOSIS: El tratamiento se inicia con 5 mg diarios (una única dosis diaria). Cebrocal se administrará por vía oral por la noche antes de acostarse. La dosis de 5 mg se mantendrá durante un período de por lo menos 1 mes, de modo de poder alcanzar los primeros indicios de respuesta clínica al tratamiento que se está evaluando y las concentraciones de clorhidrato de donepecilo en estado estable. Una vez transcurrido el período de adaptación de la dosis (1 mes) con la administración de 5 mg diarios, la dosis de Cebrocal podrá aumentarse a 10 mg diarios (en una única toma). La dosis máxima recomendada es de 10 mg diarios. No se han realizado estudios con dosis superiores a 10 mg diarios. Con la discontinuación del tratamiento, se ha detectado una disminución progresiva de los efectos beneficiosos del clorhidrato de donepecilo. No se dispone de evidencias que señalen que se hayan producido efectos rebote con la discontinuación brusca del tratamiento. No utilizar Cebrocal en menores de 18 años.

CONTRAINDICACIONES: Cebrocal está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al clorhidrato de donepecilo o los derivados de la piperidina en embarazo y lactancia.

ADVERTENCIAS: Anestesia: El clorhidrato de donepecilo como inhibidor de la colinesterasa, probablemente exagere la relajación muscular de tipo succinilcolínico durante la anestesia. Trastornos cardiovasculares: Debido a su acción farmacológica, los inhibidores de la colinesterasa pueden producir efectos vagotónicos sobre la frecuencia cardíaca (por ejemplo, bradicardia). La posibilidad de que se produzca esta acción puede ser especialmente importante cuando se trata a pacientes con enfermedad del nódulo sinusal u otras afecciones de la conducción cardíaca supraventricular. Se han registrado casos de síncope en asociación con el uso de clorhidrato de donepecilo. Afecciones gastrointestinales: A través de su acción primaria, los inhibidores de la colinesterasa pueden incrementar la secreción del ácido gástrico debido a su mayor actividad colinérgica. Por lo tanto, será necesario controlar muy de cerca a los pacientes bajo tratamiento con Cebrocal y, en especial a los pacientes con mayor riesgo de desarrollar úlceras (pacientes con antecedentes de úlcera o que reciben tratamientos concomitantes con drogas antiinflamatorias no esteroideas [AINEs]), con el objetivo de detectar la presencia de síntomas de sangrado gastrointestinal oculto o activo. Los estudios clínicos con clorhidrato de donepecilo no mostraron un incremento, en relación con el placebo, en la incidencia, tanto de la úlcera péptica, como del sangrado gastrointestinal. Teniendo en cuenta las propiedades farmacológicas del clorhidrato de donepecilo, y dentro de las consecuencias previsibles, se han registrado náuseas, diarrea y vómitos. Estos efectos, parecen presentarse más frecuentemente con la dosis de 10 mg diarios que con la de 5 mg diarios. En la mayoría de los casos estos efectos han sido leves y transitorios, prolongándose en algunos de los casos, de 1 a 3 semanas y mejorando a medida que avanzaba el tratamiento con clorhidrato de donepecilo. Genitourinarios: Aunque no se ha observado en los estudios clínicos con clorhidrato de donepecilo, los agentes colinomiméticos pueden causar retención urinaria. Afecciones neurológicas: Convulsiones: Se cree que los agentes colinomiméticos tienen cierto potencial para causar convulsiones generalizadas. Sin embargo, las convulsiones también pueden ser una manifestación de la enfermedad de Alzheimer. Afecciones pulmonares: Debido a sus acciones colinomiméticas, los inhibidores de la colinesterasa deben ser prescritos con cautela a pacientes con una historia de asma o de enfermedad pulmonar obstructiva.

EFECTOS: Las reacciones adversas fueron clasificadas por sistema y se detallaron utilizando las siguientes definiciones: reacciones adversas frecuentes (las que se observaron en por lo menos el 1% de los pacientes) y reacciones adversas infrecuentes (las que se observaron entre el 1 y el 0.1% de los pacientes). Estas reacciones adversas no necesariamente se encontraban relacionadas con el tratamiento con clorhidrato de donepecilo y, en la mayoría de los casos, se observaron con una frecuencia similar a la observada en los pacientes tratados con placebo en los estudios controlados. Generales: Frecuentes: Influenza, precordialgia, odontalgia. Infrecuentes: Fiebre, edema facial, edema periorbitario, hernia hiatal, abscesos, celulitis, escalofríos, frialdad generalizada, embotamiento, disminución de la atención. Sistema cardiovascular: Frecuentes: Angina de pecho, hipotensión postural, infarto de miocardio, bloqueo auriculoventricular (de primer grado), insuficiencia cardíaca congestiva arteritis, bradicardia, enfermedad vascular periférica, taquicardia supraventricular, trombosis de las venas profundas. Aparato digestivo: Frecuentes: Incontinencia, sangrado gastrointestinal, inflamación epigastralgia. Infrecuentes: eructos, gingivitis, flatulencia, abscesos periodontales, colelitiasis, diverticulitis, sialorrea, boca seca, gastritis, colon irritable, edema de lengua, malestar epigástrico, gastoenteritis, aumento de los niveles de transaminasas, hemorroides, íleo, ictericia, melena, polidipsia, úlcera duodenal, úlcera estomacal. Sistema endocrino: Infrecuentes: Diabetes mellitus, bocio. Sistema hemolinfático: Infrecuentes: Anemia, trombocitemia, trombocitopenia, eosinofilia, eritrocitopenia. Trastornos metabólicos y nutricionales: Frecuentes: Deshidratación. Infrecuentes: Gota, hipokalemia, aumento de CPK, hiperglucemia, aumento de peso, aumento de LDH. Aparato musculoesquelético: Frecuentes: Fracturas óseas. Infrecuentes: Debilidad muscular, fasciculación de los músculos de la cara. Sistema nervioso: Frecuentes: Ideas delirantes, temblores, irritabilidad, parestesias, tendencia a la agresión, vértigo, ataxia, aumento de la libido, inquietud, llanto anormal, nerviosismo, afasia. Infrecuentes: ACV, hemorragia intracraneana, AIT, inestabilidad emocional, neuralgias, frialdad localizada, espasmos musculares, disforia, anormalidad en la marcha, hipertonía, hipokinesia, neurodermatitis, entumecimiento localizado, paranoia, disartria, aumento de la hostilidad, disminución de la libido, melancolía, retraimiento emocional, nistagmo. Aparato respiratorio: Frecuentes: Disnea, dolor de garganta, bronquitis. Infrecuentes: Epistaxis, alteración en la secreción nasal, neumonía, hiperventilación, congestión pulmonar, sibilancias, hipoxia, faringitis, pleuresía, colapso pulmonar, apnea durante el sueño, ronquidos. Piel y anexos: Frecuentes: Prurito, diaforesis, urticaria. Infrecuentes: Dermatitis, eritema, decoloración de la piel, hiperqueratosis, alopecia, dermatitis fungosa, herpes zoster, hirsutismo, estrías, sudores nocturnos, úlceras en la piel. Sentidos especiales: Frecuentes: Cataratas, irritación de los ojos, visión borrosa. Infrecuentes: Xerostomía, glaucoma, otalgia, tinnitus, blefaritis, hipoacusia, hemorragia retiniana, otitis externa y media, digeusia, hemorragia conjuntival, vértigo al movimiento, manchas oculares. Aparato genitourinario: Frecuentes: Incontinencia urinaria, nicturia. Infrecuentes: Disuria, hematuria, urgencia miccional, metrorragia, cistitis, enuresis, hipertrofia prostática, pielonefritis, obstrucción urinaria, fibroadenosis mamaria, enfermedad fibroquística de las mamas, mastitis, piuria, insuficiencia renal, vaginitis.

PRECAUCIONES: Carcinogénesis, mutagénesis, fertilidad: Los estudios de carcinogenicidad con clorhidrato de donepecilo no han sido completados. El clorhidrato de donepecilo no fue mutagénico en el estudio de la mutación reversa Ames en bacterias. En la prueba de aberraciones cromosómicas en cultivos de células de pulmón de hámster chino (PHC), se observaron algunos efectos clastogénicos. En el modelo del micronúcleo murínico in vivo, el clorhidrato de donepecilo no fue clastogénico. El clorhidrato de donepecilo no produjo efectos sobre la fertilidad de las ratas con dosis de hasta 10 mg/día (aproximadamente 8 veces el máximo recomendado en dosis en humanos, en base a mg/m²). Embarazo, Categoría C: Los estudios teratogénicos llevados a cabo en ratas preñadas a dosis de hasta 16 mg/kg/día (aproximadamente 13 veces el máximo recomendado para humanos en base a mg/m²) y en conejas preñadas a dosis de hasta 10 mg/kg/día (aproximadamente 16 veces el máximo recomendado para humanos en base a mg/m²) no revelaron evidencia alguna de potencial teratógeno del clorhidrato de donepecilo. Sin embargo, en un estudio en el cual se le administraron a ratas preñadas más de 10 mg/kg/día, desde el día 17 de la gestación, y durante 20 días continuos hasta el post-parto, se encontró un leve incremento de depresión al nacer, y una leve disminución en el número de sobrevivientes a partir del día 4 del post parto. La siguiente dosis fue más baja, 3 mg/kg/día. No se cuenta con estudios adecuados o bien controlados en mujeres embarazadas. Cebrocal debe usarse durante el embarazo solamente si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. Por lo tanto no se recomienda su uso en mujeres embarazadas. Lactancia: No se sabe si el clorhidrato de donepecilo es excretado en la leche humana, por lo tanto no se recomienda su uso en mujeres en período de lactancia. Uso pediátrico: No se han hecho estudios adecuados y bien controlados para documentar la inocuidad y eficacia de Cebrocal en enfermedad alguna que ocurra en menores de 18 años. Por lo tanto no se recomienda su uso en pacientes menores de 18 años. Uso en geriatría: A causa de que los pacientes ancianos son más propensos a obstrucción urinaria debido a patología prostática, donepecilo debe ser administrado con precaución en gerontes.

INTERACCIONES: Interacciones farmacológicas: Efectos del clorhidrato de donepecilo sobre el metabolismo de otras drogas: No se han llevado a cabo estudios clínicos in vivo que determinen el efecto de donepecilo sobre la depuración de drogas metabolizadas por el sistema del citocromo CYP 3A4 (por ej., cisaprida, terfenadina) o por el CYP 2D6 (por ej., imipramina). Sin embargo, los estudios in vitro muestran un bajo índice de unión a estas enzimas (de media, alrededor de 50-130 µM). Dadas las concentraciones plasmáticas terapéuticas del donepecilo (164 nM), la probabilidad que se produzca interacción es baja. Se desconoce el potencial de inducción enzimática que pueda tener el clorhidrato de donepecilo. Efecto de otras drogas sobre el metabolismo del clorhidrato de donepecilo: El ketoconazol y la quinidina, inhibidores de las isoenzimas CYP 450, 3A4y 2D6, respectivamente inhiben el metabolismo del donepecilo in vitro. Los inductores de las isoenzimas CYP 3A4 y 2D6 (por ejemplo fenitoína, carbamacepina, dexametasona, rifampicina y fenobarbital) podrían incrementar el índice de eliminación del clorhidrato de donepecilo. Uso con agentes anticolinérgicos: Debido a su mecanismo de acción, los inhibidores de la colinesterasa presentan el potencial de interferir con la actividad de los medicamentos anticolinérgicos. Uso con agentes colinomiméticos y otros inhibidores de la colinesterasa: Cuando los inhibidores de la colinesterasa se administran concurrentemente con la succinilcolina, agentes bloqueadores neuromusculares similares o agonistas colinérgicos, como el betanecol, se puede esperar un efecto sinérgico.

SOBREDOSIFICACION: Como es el caso con cualquier sobredosis, se deben utilizar medidas generales de mantenimiento. Las sobredosis con inhibidores de la colinesterasa pueden causar crisis colinérgicas caracterizadas por náuseas intensas, vómitos, salivación, sudoración, bradicardia, hipotensión, depresión respiratoria, colapso y convulsiones. Es posible que se produzca una mayor debilidad muscular que puede causar la muerte si los músculos respiratorios se encuentran comprometidos. Tratamiento de la sobredosis: Los anticolinérgicos terciarios, como la atropina, pueden usarse como antídoto para la sobredosis con clorhidrato de donepecilo. Se recomienda la administración intravenosa de sulfato de atropina, titulado para obtener el efecto deseado: una dosis inicial de 1.0 a 2.0 mg por IV, con dosis subsiguientes basadas en la respuesta clínica. Se han registrado respuestas atípicas en la tensión arterial y, la frecuencia cardíaca cuando se administraron otros colinomiméticos conjuntamente con anticolinérgicos cuaternarios, tales como el glucopirrolato. No se sabe si el clorhidrato de donepecilo y/o sus metabolitos pueden extraerse por diálisis (hemodiálisis, diálisis peritoneal o hemofiltración). En los animales, entre los signos de toxicidad relacionados con la dosis, se mencionan: reducción en el movimiento espontáneo, posición decúbito prono, marcha tambaleante, lagrimeo, convulsiones clónicas, depresión respiratoria, salivación, miosis, fasciculación y menor temperatura de la superficie corporal. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al hospital más cercano o comunicarse con alguno de los centros de toxicología del país. Entre otros: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez, Tel.: (011) 4962-6666/9247, Hospital A. Posadas, Tel.: (011) 4654-6648/4658-7777.

PROPIEDADES: El clorhidrato de donepecilo es un inhibidor específico y reversible de la acetilcolinesterasa, la colinesterasa predominante en el cerebro. El clorhidrato de donepecilo es un inhibidor de esta enzima, con una potencia más de 1000 veces mayor que la de inhibición de la butirilcolinesterasa, una enzima que se encuentra presente mayormente fuera del sistema nervioso central. En los pacientes con enfermedad de Alzheimer que participaron en estudios clínicos, la administración de dosis diarias individuales de 5 ó 10 mg de clorhidrato de donepecilo causó una inhibición en estado estable de la actividad de acetilcolinesterasa (medida en membranas eritrocíticas) del 63.6% y del 77.3% respectivamente. La actividad de la butirilcolinesterasa, la colinesterasa plasmática predominante, no fue inhibida por el clorhidrato de donepecilo entre estos límites posológicos. Farmacocinética: Absorción: La administración oral de clorhidrato de donepecilo logra concentraciones plasmáticas muy predecibles, alcanzándose los valores máximos aproximadamente a las 3 a 4 horas después de administrarse la dosis. Las concentraciones plasmáticas y el área bajo la curva se elevan proporcionalmente con la dosis. La vida media de disposición terminal es de aproximadamente 70 horas, por consiguiente, la administración de múltiples dosis diarias individuales da lugar a un acercamiento gradual al estado estable. El estado estable se logra dentro de las 3 semanas después de iniciarse el tratamiento. Una vez alcanzado éste, las concentraciones plasmáticas del clorhidrato de donepecilo y la actividad farmacodinámica relacionada muestran poca variación durante el curso del día. La tasa y extensión de la absorción del clorhidrato de donepecilo después de la administración del comprimido o de la solución de clorhidrato de donepecilo, son virtualmente idénticas. Además, ni los alimentos ni la hora de administración de la dosis influyen sobre la tasa o la extensión de la absorción del clorhidrato de donepecilo. El efecto de la aclorhidria sobre la absorción del clorhidrato de donepecilo es desconocido. Monitoreo terapéutico de la droga: Las concentraciones del clorhidrato de donepecilo en el plasma y su efecto farmacodinámico se midieron en cada visita clínica, en todos los pacientes de los estudios clínicos en los EE.UU. Los datos de aproximadamente 750 pacientes demostraron que las concentraciones eran de un promedio de 24.4 y 48.7 ng/ml para las dosis de 5 y 10 mg/día, respectivamente, durante el período de aproximadamente 12 a 18 horas después de la administración. Los valores de inhibición media de la actividad de acetilcolinesterasa para cada dosis, respectivamente fue del 63.6% y del 77.3%. Distribución: Se une aproximadamente en un 96% a las proteínas plasmáticas humanas. La distribución del clorhidrato de donepecilo en tejidos corporales no se ha estudiado definitivamente. Sin embargo, en un estudio de equilibrio de masa corporal, llevado a cabo en voluntarios hombres sanos, 240 horas después de la administración de una dosis individual de 5 mg de clorhidrato de donepecilo marcado con C14, aproximadamente el 28% del donepecilo marcado permaneció sin recobrarse. Esto sugiere que el clorhidrato de donepecilo y/o uno de sus metabolitos, pueden persistir en el cuerpo por más de 10 días. Metabolismo/excreción: Se excreta intacto en la orina y también es metabolizado por el sistema de citocromo P450 a múltiples metabolitos, no todos los cuales se han identificado. Después de la administración de una sola dosis de 5 mg de clorhidrato de donepecilo marcado con C14 la radioactividad plasmática, expresada como un porcentaje de la dosis administrada, estuvo presente principalmente como clorhidrato de donepecilo intacto (30%), donepecilo 6-0 desmetilo (11%), cis-n-óxido de donepecilo (9%), donepecilo 5-0 desmetilo (7%) y el conjugado glucurónido de donepecilo 5-0 desmetilo (3%). Aproximadamente el 57% de la radioactividad total administrada se recobró a partir de la orina y el 14.5% se recobró de las heces (recuperación total del 71.5%), sugiriendo biotransformación y excreción urinaria como las rutas primarias de eliminación. De la radioactividad recobrada desde la orina, las cantidades aproximadas de cada molécula identificada, representadas como un porcentaje de la dosis administrada son: Clorhidrato de donepecilo 16.9%, donepecilo n-debencílico 6.1%, glucurónido de donepecilo 6-0 desmetilo 4.9%, glucurónido de donepecilo 5-0 desmetilo 2.1%, cis-óxido donepecílico 1.9%, donepecilo 6-0-desmetilo 1.5% y, donepecilo 5-0-desmetilo 1.1%. Los metabolitos urinarios restantes siguen sin identificarse. No hay evidencia que sugiera circulación enterohepática del clorhidrato de donepecilo y/o de cualquiera de sus metabolitos. Los estudios que utilizaron preparaciones de citocromo P450 derivado de hepatocitos humanos demostraron que CYP3D6 CYP3A4 son las isoenzimas principales implicadas en el metabolismo del clorhidrato de donepecilo in vitro. La tasa de metabolismo del clorhidrato de donepecilo es lenta y no parece ser saturable. Estos hallazgos guardan correspondencia con la observación del clorhidrato de donepecilo y sus metabolitos no inhiben el metabolismo de la teofilina, la warfarina, la cimetidina o la digoxina en el ser humano. Los estudios demostraron también que el metabolismo del clorhidrato de donepecilo no es afectado por la administración concurrente de digoxina o cimetidina.

CONSERVACION: Conservar a temperatura ambiente inferior a 30°C.

OBSERVACIONES: Mantener fuera del alcance de los niños. Fecha de la última revisión: 28/12/2005.

PRESENTACIONES: Envases conteniendo 30 comprimidos recubiertos.