Sistema Nervioso Central: Antimigrañosos Antijaquecosos
Información farmacológica
Composición: Cada comprimido de desintegración bucal contiene: 10 mg de Rizatriptán (como Benzoato). Excipientes c.s: Manitol, Silicato de Calcio, Crospovidona, Aspartamo, Saborizante de Menta, Dióxido de Silicio Coloidal, Estearil Fumarato de Sodio.
Acción Terapéutica: Agonistas selectivos de la serotonina (5-HT1B/1D).
Indicaciones: Tratamiento de ataques agudos de migraña, con o sin aura, en adultos y en pacientes pediátricos de 12 a 17 años, que pesen 40 kg o más.
Propiedades: El rizatriptán se une selectivamente, con alta afinidad, a los receptores humanos 5-HT1B y 5-HT1D, y tiene poco o ningún efecto o actividad farmacológica en los receptores 5-HT2, 5-HT3; adrenérgicos alfa 1, alfa 2 o beta; D1, D2, dopaminérgicos, histamínicos H1; muscarínicos; o receptores de benzodiacepinas. La actividad terapéutica del rizatriptán en el tratamiento de la cefalea migrañosa, puede atribuirse a sus efectos agonistas en los receptores 5-HT1B y 5-HT1D en los vasos sanguíneos intracraneales extracerebrales, los cuales se cree que se dilatan durante un ataque, y en los nervios sensoriales del trigémino que los inervan. La activación de estos receptores 5-HT1B y 5-HT1D puede dar lugar a la constricción de los vasos sanguíneos intracraneales que producen dolor y a la inhibición de la liberación de neuropéptidos, lo que conduce a una disminución de la inflamación en los tejidos sensibles y a una reducción de la transmisión de la señal dolorosa trigeminal central. Farmacocinética: Absorción: Rizatriptán se absorbe rápida y completamente tras su administración oral. La biodisponibilidad oral media del comprimido de desintegración bucal es de, aproximadamente, el 40-45 % y las concentraciones plasmáticas máximas medias (Cmáx) se alcanzan en, aproximadamente, 1.58 horas (Tmáx). El tiempo hasta la concentración plasmática máxima, tras la administración de rizatriptán, en comprimidos de desintegración bucal se retrasa entre 30 y 60 minutos, en relación con el comprimido. Efecto de la comida: no se ha estudiado el efecto de los alimentos en la absorción de rizatriptán en comprimidos de desintegración bucal. En el caso de los comprimidos de rizatriptán, la Tmáx se retrasa, aproximadamente, 1 hora, cuando los comprimidos se administran en estado de alimentación. Puede producirse un retraso adicional en la absorción de rizatriptán cuando el comprimido de desintegración bucal se administra después de las comidas. Distribución: Rizatriptán se une mínimamente a las proteínas plasmáticas (14 %). El volumen de distribución es, aproximadamente, de 140 litros en los varones y de 110 litros en las mujeres. Biotransformación: La principal vía de metabolización del rizatriptán es la desaminación oxidativa por la monoaminooxidasa-A (MAO-A) al metabolito ácido indolacético, que no es farmacológicamente activo. El N-monodesmetil-rizatriptán, un metabolito con una actividad similar a la del compuesto original en los receptores 5-HT1B/1D, se forma en menor grado, pero no contribuye significativamente a la actividad farmacodinámica del rizatriptán. Las concentraciones plasmáticas de N-monodesmetil-rizatriptán son, aproximadamente, el 14 % de las del compuesto original y se elimina a una velocidad similar. Otros metabolitos menores son el N-óxido, el compuesto 6-hidróxido y el sulfato conjugado del metabolito 6-hidróxido. Ninguno de estos metabolitos menores es farmacológicamente activo. Tras la administración oral de rizatriptán marcado con 14C, el rizatriptán representa, aproximadamente, el 17 % de la radiactividad plasmática circulante. Eliminación: Tras la administración oral, el AUC aumenta de forma casi proporcional a la dosis en un rango de dosis de 2.5-10 mg. La semivida plasmática de rizatriptán en hombres y mujeres es de 2-3 horas en promedio. La depuración plasmática de rizatriptán es, en promedio, de 1000 a 1500 ml/min en los hombres y de 900 a 1100 ml/min en las mujeres; alrededor del 20-30 % de esta depuración es renal. Tras una dosis oral de rizatriptán marcado con 14C, aproximadamente, el 80 % de la radiactividad se excreta por la orina y, aproximadamente, el 10 % de la dosis se excreta por las heces. Esto demuestra que los metabolitos se excretan principalmente por vía renal. Como consecuencia de su metabolismo de primer paso, aproximadamente el 14 % de una dosis oral se excreta en la orina como rizatriptán inalterado, mientras que el 51 % se excreta como metabolito del ácido indolacético. No más del 1 % se excreta en la orina como el metabolito activo N-monodesmetil. Si el Rifalan se administra según el régimen de dosis máxima, no se produce una acumulación del medicamento en el plasma de un día a otro. Características en pacientes: Los siguientes datos se basan en estudios con la formulación de comprimidos orales. Pacientes con un ataque de migraña: Un ataque de migraña no afecta a la farmacocinética de rizatriptán. Género: El AUC de rizatriptán (10 mg, por vía oral) fue, aproximadamente, un 25 % menor en los varones, en comparación con las mujeres; la Cmáx fue un 11 % menor y la Tmáx se produjo, aproximadamente, al mismo tiempo. Esta aparente diferencia farmacocinética no tuvo importancia clínica. Personas mayores: Las concentraciones plasmáticas de rizatriptán observadas en sujetos de edad avanzada (rango de edad de 65 a 77 años), tras la administración de comprimidos, fueron similares a las observadas en adultos jóvenes. Población pediátrica: Se realizó un estudio farmacocinético de rizatriptán (como formulación de desintegración bucal), en pacientes pediátricos con migraña, de 6 a 17 años. Las exposiciones medias, tras la administración de una dosis única de 5 mg de rizatriptán liofilizado oral, a pacientes pediátricos que pesaban entre 20 y 39 kg o de 10 mg de rizatriptán liofilizado oral a pacientes pediátricos que pesaban ≥40 kg, fueron, respectivamente, un 15 % más bajas y un 17 % más altas, en comparación con la exposición observada tras la administración de una dosis única de 10 mg de rizatriptán liofilizado oral a adultos. La relevancia clínica de estas diferencias no está clara. Insuficiencia hepática (puntuación de Child-Pugh 5-6): Tras la administración de comprimidos por vía oral, en pacientes con insuficiencia hepática causada por cirrosis alcohólica leve, las concentraciones plasmáticas de rizatriptán fueron similares a las observadas en sujetos jóvenes de ambos sexos. Se observó un aumento significativo del AUC (50 %) y de la Cmáx (25 %), en pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh 7). No se estudió la farmacocinética en pacientes con puntuación de Child-Pugh >7 (insuficiencia hepática grave). Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal (depuración de creatinina de 10-60 ml/min/1.73 m2), el AUC de rizatriptán, tras la administración de comprimidos, no fue significativamente diferente al de los sujetos sanos. En pacientes en hemodiálisis (depuración de creatinina < 10 ml/min/1.73 m2), el AUC de rizatriptán fue, aproximadamente, un 44 % mayor que el de los pacientes con función renal normal. La concentración plasmática máxima de rizatriptán, en pacientes con todos los grados de insuficiencia renal, fue similar a la de los sujetos sanos. Datos preclínicos sobre seguridad: Los datos preclínicos indican que no hay riesgo para los humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico, toxicidad para la reproducción y el desarrollo, farmacocinética y metabolismo.
Posología: Rifalan no debe utilizarse de forma profiláctica. No es necesario tomar Rifalan con líquido. Debe indicarse a los pacientes que no saquen el blíster del envase exterior hasta justo antes de tomar la dosis. El blíster debe abrirse con las manos secas y el comprimido debe colocarse en la lengua, donde se disolverá y se tragará con la saliva. Rifalan está disponible en forma de comprimidos de desintegración bucal. El comprimido de desintegración bucal puede utilizarse en situaciones en las que no se dispone de líquidos o para evitar las náuseas y los vómitos que pueden acompañar a la ingestión de comprimidos con líquidos. Adultos de 18 años en adelante: La dosis recomendada es de 10 mg. El comienzo del alivio puede ocurrir dentro de 30 minutos después de la dosis. Redosificación o dosis repetitiva (repetición de la misma dosis con más frecuencia el mismo día): Las dosis deben separarse por al menos 2 horas; no deben tomarse más de 30 mg en un período de 24 horas. Para la reaparición del dolor de cabeza en las siguientes 24 horas: Si el dolor de cabeza reaparece tras el alivio del ataque inicial, puede tomarse una dosis más, debiendo respetarse los límites de dosificación anteriores. Tras la falta de respuesta:La eficacia de una segunda dosis para el tratamiento del mismo ataque, cuando una dosis inicial es ineficaz, no ha sido examinada en ensayos controlados. Los estudios clínicos han demostrado que los pacientes que no responden al tratamiento de un ataque siguen siendo propensos a responder al tratamiento para los ataques posteriores. Pacientes que reciben propranolol: En pacientes adultos que reciben propranolol, la dosis de 5 mg debe ser usada hasta un máximo de 3 dosis, en un período de 24 horas. La presentación de 10 mg no debe ser usada en pacientes que reciben propranolol. Población pediátrica: Niños y adolescentes (menores de 18 años: de 12 a 17 años): Los pacientes con un peso de 40 kg o más, deben recibir una dosis única de 10 mg, dentro de un período de 24 horas. No se ha evaluado la eficacia y seguridad del tratamiento con más de una dosis dentro de 24 horas, en pacientes pediátricos. Pacientes pediátricos que reciben propranolol: Para pacientes pediátricos de 12 a 17 años, con peso de 40 kg o más, use la dosis de 5 mg, cuando se utilice de forma concomitante con propranolol. No se recomienda el uso en pacientes pediátricos que pesen menos de 40 kg, que estén en tratamiento con propranolol. No se ha evaluado la eficacia en pacientes pediátricos menores de 12 años, por lo que no se recomienda su uso en este grupo de edad.
Efectos Colaterales: Rizatriptán (en forma de comprimidos y formulación oral liofilizada) se evaluó en 8630 pacientes adultos, durante un máximo de 1 año, en estudios clínicos controlados. Los efectos secundarios más comunes evaluados en los estudios clínicos fueron mareos, somnolencia y astenia/fatiga. Los siguientes efectos secundarios se han evaluado en estudios clínicos y se han notificado en la experiencia posterior a la comercialización: Muy común (≥1/10), común (≥1/10), poco común (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1000), muy raro (≥1/10 000) y desconocido (no se puede estimar con los datos disponibles). Trastornos del sistema inmunológico: Raras: Reacción de hipersensibilidad, reacción de anafilaxia/anafilactoide. Trastornos psiquiátricos: Frecuentes: Insomnio. Poco frecuentes: Desorientación, nerviosismo. Trastornos del sistema nervioso: Frecuentes: Mareos, somnolencia, parestesia, cefalea, hipoestesia, disminución de la agudeza mental. Poco frecuentes: Ataxia, vértigo, disgeusia/mal sabor, temblor, síncope. No conocidas: Convulsiones, síndrome serotoninérgico. Trastornos oculares: Poco frecuentes: Visión borrosa. Trastornos cardíacos: Frecuentes: Palpitaciones. Poco frecuentes: Arritmia, ECG anormal, taquicardia. Raras: Accidente cerebrovascular (la mayoría de estas reacciones adversas se han comunicado en pacientes con factores de riesgo que predisponen a la arteriopatía), bradicardia. No conocidas: Isquemia o infarto de miocardio (la mayoría de estas reacciones adversas se han notificado en pacientes con factores de riesgo que predisponen a la arteriopatía coronaria). Trastornos vasculares: Poco frecuentes: Hipertensión, rubor/sofocos. No conocidas: Isquemia vascular periférica. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Frecuentes: Molestia faríngea. Poco frecuentes: Disnea. Raras: Sibilancias. Trastornos gastrointestinales: Frecuentes: Náuseas, boca seca, vómitos, diarrea, dispepsia. Poco frecuentes: Sed. No conocidas: Colitis isquémica. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Frecuentes: Rubor. Poco frecuentes: Prurito, urticaria, angioedema (por ejemplo, edema facial, hinchazón de la lengua, edema faríngeo. Para el angioedema ver también la sección 4.4), erupción, sudor. Raras/No conocidas: Necrólisis epidérmica tóxica. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Frecuentes: Pesadez regional, dolor de cuello, rigidez. Poco frecuentes: Tensión regional, debilidad muscular, dolor facial, mialgia. Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: Frecuentes: Astenia/fatiga, dolor en el abdomen o en el pecho.
Contraindicaciones: Hipersensibilidad a rizatriptán o a cualquiera de los excipientes. Administración concomitante de inhibidores de la monoamino oxidasa (MAO) o uso dentro de las 2 semanas siguientes a la suspensión del tratamiento con inhibidores de la MAO. Rizatriptán está contraindicado en pacientes con un accidente cerebrovascular (ACV) previo o un accidente isquémico transitorio (AIT). Hipertensión no controlada. Enfermedad arterial coronaria establecida, incluyendo cardiopatía isquémica (angina de pecho, antecedentes de infarto de miocardio o isquemia silenciosa documentada), signos y síntomas de cardiopatía isquémica o angina de Prinzmetal. Enfermedad vascular periférica, incluyendo enfermedad isquémica del intestino. Uso concomitante de rizatriptán y ergotamina, derivados del cornezuelo (incluida la metisergida) u otros agonistas de los receptores 5-HT1B/1D.
Advertencias: Rifalan solo debe administrarse a pacientes en los que se haya establecido un diagnóstico claro de migraña. Rifalan no debe administrarse a pacientes con migraña basilar o hemipléjica. Rifalan no debe utilizarse para tratar dolores de cabeza «atípicos», es decir, aquellos que puedan estar asociados a condiciones médicas potencialmente graves (por ejemplo, ACV, rotura de aneurisma) en las que la vasoconstricción cerebrovascular podría ser perjudicial. Rizatriptán puede asociarse con síntomas transitorios que incluyen dolor y opresión en el pecho que pueden ser intensos y afectar a la garganta. Cuando se piense que estos síntomas indican una cardiopatía isquémica, no se debe tomar ninguna otra dosis y se debe realizar una evaluación adecuada. Al igual que con otros agonistas de los receptores 5-HT1B/1D, el rizatriptán no debe administrarse, sin evaluación previa, a pacientes en los que sea probable una enfermedad cardíaca no reconocida o a pacientes con riesgo de enfermedad arterial coronaria (EAC) (por ejemplo, pacientes con hipertensión, diabéticos, fumadores o usuarios de terapia de sustitución de nicotina, hombres mayores de 40 años, mujeres posmenopáusicas, pacientes con bloqueo de rama y aquellos con antecedentes familiares significativos de EAC). Es posible que las evaluaciones cardíacas no identifiquen a todos los pacientes que tienen una enfermedad cardíaca y, en casos muy raros, se han producido eventos cardíacos graves en pacientes sin enfermedad cardiovascular subyacente cuando se han administrado agonistas 5-HT1. En aquellos casos en los que la EAC esté establecida no debe administrarse Rifalan. Los agonistas de los receptores 5-HT1B/1D se han asociado con el vasoespasmo coronario. En casos raros, se ha notificado isquemia o infarto de miocardio con agonistas de los receptores 5-HT1B/1D, incluyendo rizatriptán. Otros agonistas de los receptores 5-HT1B/1D (por ejemplo, sumatriptán) no deben utilizarse de forma concomitante con Rifalan. Se aconseja esperar al menos 6 horas tras el uso de rizatriptán antes de administrar medicamentos de tipo ergotamínico (por ejemplo, ergotamina, dihidroergotamina o metisergida). Deben transcurrir al menos 24 horas tras la administración de un preparado que contenga ergotamina antes de administrar Rifalan. Aunque no se observaron efectos vasoespásticos aditivos en un estudio de farmacología clínica, en el que 16 varones sanos recibieron rizatriptán oral y ergotamina parenteral, tales efectos aditivos son teóricamente posibles. Se han notificado casos de síndrome de serotonina (incluyendo alteración del estado mental, inestabilidad autonómica y anomalías neuromusculares), tras el tratamiento concomitante con triptanes e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) o inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN). Estas reacciones pueden ser graves. Si el tratamiento concomitante con rizatriptán y un ISRS o IRSN está clínicamente justificado, se aconseja una observación adecuada del paciente, especialmente durante el inicio del tratamiento, con los aumentos de dosis o con la adición de otro medicamento serotoninérgico. Los efectos indeseables pueden ser más frecuentes durante el uso concomitante de triptanes (agonistas 5-HT1B/1D) y preparados de hierbas que contienen Hierba de San Juan (Hypericum perforatum). Puede producirse angioedema (por ejemplo, edema facial, hinchazón de la lengua y edema faríngeo) en pacientes tratados con triptanes, entre los que se encuentra el rizatriptán. Si se produce un angioedema de la lengua o de la faringe, el paciente debe estar bajo supervisión médica hasta que los síntomas se hayan resuelto. El tratamiento debe interrumpirse rápidamente y sustituirse por un agente perteneciente a otra clase de medicamentos. Fenilcetonúricos: Los pacientes fenilcetonúricos deben ser informados de que la fenilalanina puede ser perjudicial. Rifalan comprimido de desintegración bucal contiene aspartame (que contiene fenilalanina). Cada comprimido de desintegración bucal de 10 mg contiene 2 mg de aspartame. Laxante: Rifalan 10 mg comprimido de desintegración bucal contiene 91.620 mg de manitol (E421), que puede tener un efecto laxante suave. El potencial de interacción farmacológico debe considerarse cuando se administra rizatriptán a pacientes que toman sustratos del CYP2D6. Cefalea por abuso de medicación: El uso prolongado de cualquier analgésico para las cefaleas puede empeorarlas. Si se experimenta o se sospecha esta situación, se debe obtener asesoramiento médico y se debe interrumpir el tratamiento. Debe sospecharse el diagnóstico de cefalea por uso excesivo de medicamentos en los pacientes que tienen dolores de cabeza frecuentes o diarios, a pesar del uso regular de medicamentos para el dolor de cabeza (o debido a él).
Precauciones:Fertilidad, embarazo y lactancia: Fertilidad: No se han investigado los efectos sobre la fertilidad humana. Los estudios en animales solo revelaron efectos mínimos sobre la fertilidad, en concentraciones plasmáticas muy superiores a las concentraciones terapéuticas en humanos (más de 500 veces). Embarazo: No se ha establecido la seguridad del rizatriptán para su uso en el embarazo humano. Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales a niveles de dosis que superen los niveles de dosis terapéuticas, con respecto al desarrollo del embrión o del feto, o al curso de la gestación, el parto y el desarrollo posnatal. Dado que los estudios de reproducción y desarrollo en animales no siempre son predictivos de la respuesta en humanos, Rifalan debe utilizarse durante el embarazo solo si es claramente necesario. Lactancia: Los estudios en ratas indicaron que se produjo una transferencia muy elevada de rizatriptán a la leche. Solo se observaron disminuciones transitorias y muy leves en el peso corporal de las crías antes del destete, cuando la exposición sistémica de la madre era muy superior al nivel máximo de exposición para los seres humanos. No existen datos en humanos. Por lo tanto, se debe tener precaución al administrar Rifalan a mujeres que estén amamantando. La exposición del lactante debe minimizarse evitando la lactancia durante las 24 horas siguientes al tratamiento. Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas: La migraña o el tratamiento con rizatriptán pueden causar somnolencia en algunos pacientes. También se han notificado mareos en algunos pacientes que reciben rizatriptán. Por lo tanto, los pacientes deben evaluar su capacidad para realizar tareas complejas durante los ataques de migraña y después de la administración de Rifalan.
Interacciones Medicamentosas:Ergotamina, derivados del cornezuelo (incluida la metisergida), otros agonistas de los receptores 5 HT1B/1D: Debido a un efecto aditivo, el uso concomitante de rizatriptán y ergotamina, derivados del cornezuelo (incluida la metisergida) u otros agonistas de los receptores 5-HT1B/1D (por ejemplo, sumatriptán, zolmitriptán, naratriptán) aumenta el riesgo de vasoconstricción de las arterias coronarias y de efectos hipertensivos. Esta combinación está contraindicada. Inhibidores de la monoamino oxidasa: El rizatriptán se metaboliza, principalmente, a través de la monoamina oxidasa, subtipo «A» (MAO-A). Las concentraciones plasmáticas de rizatriptán y de su metabolito activo N-monodesmetil aumentaron con la administración concomitante de un inhibidor selectivo y reversible de la MAO-A. Se esperan efectos similares o mayores con inhibidores de la MAO no selectivos, reversibles (por ejemplo, linezolid) e irreversibles. Debido al riesgo de vasoconstricción de las arterias coronarias y de episodios de hipertensión, está contraindicada la administración de rizatriptán a pacientes que toman inhibidores de la MAO. Betabloqueadores: Las concentraciones plasmáticas de rizatriptán pueden aumentar con la administración concomitante de propranolol. Este aumento se debe muy probablemente a la interacción metabólica de primer paso entre ambos medicamentos, ya que la MAO-A interviene en el metabolismo tanto de rizatriptán como de propranolol. Esta interacción da lugar a un aumento medio del AUC y la Cmáx del 70-80 %. En los pacientes que reciben propranolol, debe utilizarse la dosis de 5 mg de rizatriptán. En un estudio de interacción farmacológica, el nadolol y metoprolol no alteraron las concentraciones plasmáticas de rizatriptán. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)/Inhibidores de la recaptación de serotonina norepinefrina (IRSN) y síndrome de serotonina: Se han notificado casos en los que se describen pacientes con síntomas compatibles con el síndrome de serotonina (incluyendo alteración del estado mental, inestabilidad autonómica y anomalías neuromusculares) tras el uso de ISRS o IRSN y triptanes. Los estudios in vitro indican que rizatriptán inhibe el citocromo P450 2D6 (CYP2D6). No se dispone de datos de interacción clínica. El potencial de interacción debe considerarse cuando se administra rizatriptán a pacientes que toman sustratos de la isoenzima CYP2D6.
Sobredosificación: Rizatriptán 40 mg (administrado en una dosis única de comprimidos o en 2 dosis, con un intervalo de 2 horas entre ellas) fue generalmente bien tolerado en más de 300 pacientes adultos; los efectos adversos más frecuentes relacionados con el medicamento fueron los mareos y la somnolencia. En un estudio de farmacología clínica, en el que 12 sujetos adultos recibieron rizatriptán, a dosis totales acumuladas de 80 mg (administradas en un intervalo de 4 horas), 2 sujetos experimentaron síncope o bradicardia. Un sujeto (una mujer de 29 años) desarrolló vómitos, bradicardia y mareos a partir de 3 horas después de recibir un total de 80 mg de rizatriptán (administrados durante 2 horas). Se observó un bloqueo AV de tercer grado, que respondía a la atropina, 1 hora después de la aparición de los demás síntomas. El segundo sujeto (un varón de 25 años), experimentó mareos transitorios, síncope, incontinencia y una pausa sistólica de 5 segundos (en el monitor del ECG) inmediatamente después de una venopunción dolorosa. La venopunción se produjo 2 horas después de que el sujeto hubiera recibido un total de 80 mg de rizatriptán (administrados durante 4 horas). Además, basándose en la farmacología del rizatriptán, podría producirse hipertensión u otros síntomas cardiovasculares más graves tras una sobredosis. Debe considerarse la descontaminación gastrointestinal (por ejemplo, lavado gástrico seguido de carbón activado), en los pacientes en los que se sospeche una sobredosis de rizatriptán. La monitorización clínica y electrocardiográfica debe continuarse durante al menos 12 horas, incluso si no se observan síntomas clínicos. Se desconocen los efectos de la hemodiálisis o la diálisis peritoneal sobre las concentraciones séricas de rizatriptán.
Presentaciones: Envase conteniendo 6 comprimidos de desintegración bucal.
Laboratorio